Cookies

Náš web potrebuje na prispôsobenie obsahu a analýzu návštevnosti váš súhlas. Súhlas vyjadríte kliknutím na tlačidlo "OK". Viac informácií
Svoj súhlas môžete odmietnuť tu.

Aktuality

Liekové interakcie antimigreník (2. časť)

Zhrnutie

Antimigreniká sú liečivá, ktoré, až na výnimky, majú všeobecne pomerne značný potenciál k liekovým interakciám. Klasické antimigreniká pôsobia serotonínergne a zriedkavo môžu prispievať k vzniku serotonínového syndrómu, najmä u pacientov už liečených inými serotonínergnými liekmi, alebo užívajúcich tramadol ako analgetikum. Metabolizmus niektorých z nich je závislý od CYP3A4 alebo MAO-A, ktorých inhibícia môže v niektorých prípadoch viesť ku klinicky významnému zvýšeniu expozície a vzniku nežiaducich účinkov alebo toxicity. Nové antimigreniká zo skupiny tzv. gepantov predstavujú v oblasti liekových interakcií istú výzvu, pretože tieto lieky majú pomerne značný počet liekových interakcií, ktoré sú klinicky významné a vyžadujú úpravy dávok alebo intervalu medzi dávkami, resp. početnosti dávok. Naopak, biologické liečivá predstavujú bezpečnú alternatívu terapie, pretože liekové interakcie nemajú, a je vysoko nepravdepodobné, že by sa v budúcnosti na tomto konštatovaní čokoľvek zmenilo.

Kľúčové slová: liekové interakcie – antimigreniká – ergotamín – dihydroergotamín – triptány – lasmiditán – rimegepant – ubrogepant – fremanezumab – erenumab – galkanezumab

Summary 

Antimigraine drugs are drugs that, with a few exceptions, generally have a relatively high potential for drug interactions. Classical antimigraine drugs have a serotonergic effect and may rarely contribute to serotonin syndrome, especially in patients already treated with other serotonergic drugs such as most antidepressants or taking tramadol as an analgesic. The metabolism of some of them is dependent on CYP3A4 or MAO‑A, the inhibition of which may in some cases lead to a clinically significant increase in exposure and the development of adverse effects or toxicity. New antimigraine drugs from the group of so‑called gepants represent a certain challenge in the field of drug interactions, as these drugs have a high number of drug interactions that are clinically significant and require adjustments of dose, dose interval, or dose frequency. Biological drugs, on the other hand, are a safe alternative to therapy because they do not possess drug‑interaction activity and it is highly unlikely that anything will change in the future. 

Key words: drug interactions – antimigraine drugs – ergotamine – dihydroergotamine – triptans – lasmiditan – rimegepant – ubrogepant – fremanezumab – erenumab – galcanezumab.

Liekové interakcie ditánov

Zatiaľ jediným v klinickej praxi používaným ditánom je lasmiditán, v Európe však doteraz nie je registrovaný. Mechanizmus pôsobenia lasmiditánu spočíva v selektívnom agonistickom účinku na 5-HT1F receptor, z tohto dôvodu nemá vazokonstrikčné pôsobenie [1]. Lasmiditán sa podáva v dávkach 50 mg alebo 100 mg. Po perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva, maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za necelé dve hodiny. Štandardná potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť lasmiditánu. Podanie po mastnom jedle vedie k zvýšeniu biologickej dostupnosti o 22 %, pričom toto zvýšenie nie je klinicky významné. Biotransformácia lasmiditánu je takmer kompletná (> 90 %), neprebieha cestou cytochrómu P450 (CYP3A4), flavínovej monooxygenázy (FMO) alebo monoaminooxidázy (MAO). Metabolity lasmiditánu nie sú farmakologicky aktívne, jeho biologický polčas je 5,7 hodín. Ťažká porucha funkcie obličiek nemá klinicky významný vplyv na expozíciu lasmiditánu. Vplyv ťažkého poškodenia funkcie pečene nebol skúmaný.

Farmakokinetické liekové interakcie lasmiditánu

Lasmiditán je in vitro inhibítorom CYP2D6, P glykoproteínu (P-gp), proteínu rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance proteín, BCRP) a transportného systému organických katiónov (organic cation transporter 1, OCT1) [2]. Inhibícia CYP2D6 je slabá a nevedie s najväčšou pravdepodobnosťou ku klinicky významným liekovým interakciám, pretože zvýšenie expozície citlivému substrátu CYP2D6 dextrometorfánu v dôsledku súbežného podávania s lasmiditánom predstavovalo iba 30 %. Tiež inhibícia OCT1 je slabá, čo bolo preukázané v štúdii súbežného podávania lasmiditánu a sumatriptánu, pretože neboli pozorované žiadne štatisticky významné zmeny farmakokinetických vlastností sumatriptánu. Z dôvodu predbežnej opatrnosti držiteľ rozhodnutia o registrácii uvádza, že by sa malo vylúčiť súbežné podávanie lasmiditánu s citlivými substrátmi BCRP a P-gp. Je potrebné mať na pamäti, že k citlivým substrátom BCRP patrí napr. rosuvastatín (a ďalšie statíny), metotrexát alebo sulfasalazín. K citlivým substrátom P-gp potom patrí napr. digoxín, dabigatran-etexilát alebo cyklosporín. Lasmiditán nespôsobuje farmakokinetickú liekovú interakciu s propranololom, sumatriptánom alebo topiramátom [3-5]. Nemá ani vplyv na farmakokinetické vlastnosti midazolamu, teda citlivého substrátu CYP3A4.

Farmakodynamické liekové interakcie lasmiditánu

Lasmiditán je serotonínergné liečivo, zatiaľ však neboli publikované žiadne informácie o serotonínovom syndróme. Držiteľ rozhodnutia o registrácii výslovne upozorňuje na riziko vzniku serotonínového syndrómu.

Lasmiditán znižuje pulzovú frekvenciu a môže tak prehĺbiť bradykardiu navodenú inými, súbežne podávanými liekmi s bradykardizujúcim účinkom. Opatrnosť je preto potrebná u pacientov už liečených betablokátormi, ivabradínom, verapamilom, digoxínom alebo cholinomimetikami, ako sú rivastigmín, donepezil alebo galantamín, a pri súbežnom podávaní lasmiditánu s propranololom [3]. Priemerná pulzová frekvencia poklesla po súčasnom podaní lasmiditanu v prítomnosti propranololu z 56,2 tepu/min pred podaním lasmiditánu na 47,5 tepu/min za 1,5 hodiny po podaní. Zníženie pulzovej frekvencie pretrvávalo 2-3 hodiny po podaní dávky lasmiditánu (rozpútie 49,1-50,2 tepu/min). Po štyroch hodinách po podaní lasmiditánu sa pulzová frekvencia zvýšila na 58,6 pulzov/min.

Lasmiditán má tlmivý účinok, jeho podanie môže vážnym spôsobom ovplyvniť schopnosť viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje. Bola vykonaná klinická štúdia, ktorej cieľom bolo kvantifikovať vplyv lasmiditánu v dávkach 50-200 mg na schopnosti viesť motorové vozidlá, pričom sa zistilo, že bezprostredne a najmenej osem hodín po podaní lasmiditánu by pacienti liečení týmto liekom nemali šoférovať. Je logické, že lieky, ktoré majú tlmivý účinok (antipsychotiká, antidepresíva, hypnotiká), môžu zvyšovať tento negatívny efekt lasmiditánu. Pokiaľ je to možné, je potrebné sa takýmto kombináciám vyhnúť.

Liekové interakcie gepantov

V klinickej praxi sa používajú dva gepanty (rimegepant, ubrogepant). Žiadny z gepantov však nie je zatiaľ v Európe registrovaný. Mechanizmus účinku gepantov spočíva v kompetitívnom antagonizme pôsobenia tzv. calcitonine gene-related peptide (CGRP) na receptore CGRP.

Ubrogepant

Ubrogepant sa podáva v dávkach 50 mg alebo 100 mg. Po perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za 1,5 hodiny. Podanie po jedle nemá prakticky žiadny vplyv na farmakokinetické vlastnosti ubrogepantu (mierne zníženie maximálnych plazmatických koncentrácií o 22 %, bez vplyvu na celkovú expozíciu), s výnimkou predĺženia času, potrebného na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií. Ubrogepant je extenzívne metabolizovaný, najmä cestou CYP3A4, na neúčinné metabolity, ktoré sa vylučujú prevažne žlčou. Biologický polčas ubrogepantu je 5-7 hodín. U pacientov s poruchou funkcie obličiek, resp. pečene je potrebné upraviť dávky ubrogepantu (neprekračovať jednotlivú dávku 50 mg) a v prípade zlyhania funkcie obličiek by podanie ubrogepantu malo byť vylúčené.

Ubrogepant je citlivým substrátom CYP3A4 a ďalej substrátom polypeptidových transportérov organických aniónov 1B1/1B3 (organický anión transporting polypeptide 1B1/1B3, OATP1B1/1B3), transportéra organických aniónov 1 (OAT1), BC. Ubrogepant predstavuje slabý inhibítor CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2C19, MAO-A a UDP-glukuronyltransferázy 1A1 (UDP-glucuronosyltransferase 1A1, UGT1A1), čo zrejme nevedie ku klinicky významným liekovým interakciám.

K najvýznamnejším liekovým interakciám dochádza s inhibítormi CYP3A4. Súbežné podávanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu viedlo k zvýšeniu expozície ubrogepantu o 865 %, a preto je súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 kontraindikované [8]. Súbežné podávanie stredne silného inhibítora CYP3A4 verapamilu viedlo k zvýšeniu expozície ubrogepantu o 253%. Pri súbežnom podávaní ubrogepantu so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 je možné podávať jednotlivú dávku ubrogepantu najviac 50 mg s tým, že nie je možné podať dodatočnú dávku a ďalšiu dávku možno opakovať najskôr za 24 hodín. Pri súbežnom podávaní slabých inhibítorov CYP3A4 je nutné obmedziť dávkovanie ubrogepantu tak, že sa užije iniciálna dávka 50 mg ubrogepantu, najskôr za dve hodiny možno užiť druhú dávku 50 mg ubrogepantu; počas 24 hodín sa nesmie užiť viac ako 100 mg ubrogepantu.

Podľa očakávania viedlo súbežné podávanie silného induktora CYP3A4 k zníženiu expozície ubrogepantu o 78 %, čo sa prejavuje znížením účinnosti až zlyhaním terapie [8]. Súbežnému podávaniu ubrogepantu a silných induktorov CYP3A4 je potrebné sa vyhnúť. JTreba mať na pamäti, že klinicky významná indukcia biotransformačných enzýmov, navodená induktormi CYP3A4 môže pretrvávať 1-2 týždne aj niekoľko mesiacov. Kompletná deindukcia CYP3A4 trvá približne jeden mesiac po ukončení podávania induktorov CYP3A4, v niektorých prípadoch to môže byť aj šesť mesiacov. Držiteľ rozhodnutia o registrácii ubrogepantu uvádza, že v prípade súbežného podávania stredne silných induktorov CYP3A4 sa má vždy podať jednotlivá dávka vo výške 100 mg.

Okrem metabolických farmakokinetických liekových interakcií poskytuje ubrogepant pravdepodobne aj množstvo liekových interakcií, založených na ovplyvnení jeho transportu. Vzhľadom na to, že ubrogepant je substrátom P-gp a BCRP, je možné, že súčasné podávanie inhibítorov týchto transportných systémov zvýši jeho expozíciu. Aj keď sú k dispozícii iba výsledky štúdií in vitr,o podporené výsledkami štúdií vykonaných s duálnymi inhibítormi CYP3A4/P-gp (ketokonazol, verapamil), odporúča držiteľ rozhodnutia o registrácii ubrogepantu pri súbežnom podávaní silných inhibítorov P-gp alebo BCRP obmedziť dávkovanie ubrogepantu tak, že sa užije iniciálna dávka 50 mg, najskôr za dve hodiny možno užiť druhú dávku 50 mg; počas 24 hodín sa nesmie užiť viac ako 100 mg ubrogepantu [8].

Držiteľ rozhodnutia o registrácii uvádza medzi týmito inhibítormi ako príklady chinidín, karvedilol, eltrombopag a kurkumín, pričom prvé dva z nich sú inhibítory P-gp a druhé dva inhibítory BCRP. K tomu je nevyhnutné doplniť, že inhibítorov P-gp a BCRP je veľké množstvo a bohužiaľ nie sú uvedené najsilnejšie pôsobiace inhibítory, napríklad:

  • cyklosporín (silný inhibítor P-gp i BCRP),
  • elbasvir/grazoprevir (silný inhibítor BCRP),
  • glekaprevir/pibrentasvir (silný inhibítor P-gp i BCRP),
  • rifampicín (silný inhibítor BCRP),
  • sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (silný inhibítor BCRP),
  • vedroprevír (silný inhibítor BCRP),
  • (aktuálne) ivermektín (silný inhibítor P-gp),
  • loperamid (silný inhibítor P-gp),
  • verapamil (silný inhibítor P-gp).

Všetky tieto inhibítory majú natoľko silnú inhibičnú aktivitu, že môžu expozíciu citlivým substrátom P-gp alebo BCRP zvýšiť päťnásobne alebo aj viac. Ubrogepant patrí medzi stredne citlivé substráty P-gp, pretože intestinálna inhibícia P-gp môže zvýšiť systémovú dostupnosť ubrogepantu na približne dvojnásobok (práve preto držiteľ rozhodnutia o registrácii odporúča neprekračovať dennú dávku 100 mg).

Nezabúdajme, že grapefruitová šťava pôsobí ako inhibítor CYP3A4 (a zrejme aj P-gp), a preto možno očakávať, že môže pri jej pití dochádzať k zvýšeniu expozície ubrogepantu. Účinok grapefruitovej šťavy na metabolizmus ubrogepantu závisí od množstva vypitej grapefruitovej šťavy, frekvencie jej pitia a jeho postupnosti.

Rimegepant

Rimegepant sa podáva v dávkach 75 mg. Po perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva a maximálne plazmatické koncentrácie dosahuje za 1,5 hodiny. Podanie po mastnom jedle vedie k zníženiu expozície rimegepantu o približne tretinu a súčasne vyvoláva predĺženie času potrebného na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií na 2,5 hodiny. Rimegepant je, na rozdiel od ubrogepantu, len čiastočne metabolizovaný (približne tri štvrtiny podaného liečiva sa vylučujú v nezmenenej forme), najmä cestou CYP3A4 a z malej časti tiež cestou CYP2C9, na neúčinné metabolity, ktoré sa spolu s materskou látkou vylučujú prevažne. Biologický polčas rimegepantu je 11 hodín, čo umožňuje podanie v jedinej dennej dávke [9]. U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, resp. pečene nie je potrebné upraviť dávky rimegepantu. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek je potrebné sa podávaniu rimegepantu vyhnúť.

Rimegepant je stredne citlivým substrátom CYP3A4, ďalej je substrátom P-gp a BCRP [9]. Na rozdiel od ubrogepantu dochádza pri súbežnom podávaní rimegepantu spolu so silným inhibítorom CYP3A4 itrakonazolom k zvýšeniu expozície rimegepantu o 400%. Je však potrebné zdôrazniť, že sa na tejto liekovej interakcii významne podieľa aj inhibícia P-gp navodená itrakonazolom. To potvrdzujú výsledky štúdie zameranej na preukaz liekovej interakcie rimegepant-flukonazol. Pri tejto liekovej interakcii dochádza k zvýšeniu expozície rimegepantu iba o 80%, pretože flukonazol je slabým inhibítorom P-gp, a k liekovej interakcii tak dochádza iba z dôvodu inhibície metabolizmu (cestou CYP3A4 a CYP2C9) navodeného flukonazolom. Z vyššie uvedených dôvodov držiteľ rozhodnutia o registrácii rimegepantu uvádza, že v prípade podávania silných inhibítorov CYP3A4 je potrebné sa podaniu rimegepantu vyhnúť a v prípade podávania stredne silných inhibítorov CYP3A4 musí byť medzi jednotlivými dávkami rimegepantu odstup najmenej 48 hodín.

Významne vyššie hodnoty zmien farmakokinetických vlastností rimegepantu je dosiahnuté pri jeho súbežnom podávaní s induktormi CYP3A4 (a P-gp). Napríklad súbežné podávanie rifampicínu a rimegepantu vedie k zníženiu expozície rimegepantu o 80 %, čo môže viesť k poklesu až zlyhaniu jeho účinku [9]. Štúdie preukazujúce liekové interakcie medzi rimegepantom a stredne silnými induktormi CYP3A4 neboli doteraz vykonané. Držiteľ rozhodnutia odhaduje, že stredne silné induktory CYP3A4 znižujú expozície rimegepantu o približne 50 %. Podanie rimegepantu pri terapii stredne silnými alebo silnými induktormi CYP3A4 sa treba vyhnúť.

Okrem vyššie uvedených obmedzení ešte držiteľ povolenia na uvedenie na trh uvádza, že súbežnému podávaniu rimegepantu s inhibítormi P-gp alebo BCRP je potrebné sa vyhnúť [10]. Prehľad inhibítorov P-gp a BCRP uvádzame v tabuľke 1 a 2.

Tab. 1 Prehľad silných inhibítorov P glykoproteínu in vivo

inhibítory

zvýšenie expozície substrátu

príklad inhibítorov P glykoproteínu

a) silné

≥ 500 %

cyklosporín, dronedaron, elakridar, chinidín, ivermektín, itrakonazol, ketokonazol, laniquidar, tariquidar, valspodar, zosuquidar

b) stredne silné

100−499 %

amiodaron, aripiprazol, azitromycín, ceritinib, daklatasvir, elbasvir, eliglustat, erytromycín, fostamatinib, glekaprevir/pibrentasvir, chinin, chlorpromazín, ibrutinib, karvedilol, klaritromycín, kobicistat, lapatinib, mibefradil, mifepriston, neratinib, palbociklib, paritaprevir, posakonazol, propafenon, quetiapin, ranolazin, reserpín, ritonavir, rolapitant, roxitromycin, sirolimus, sorafenib, verapamil, takrolimus, tikagrelor, telitromycin, vemurafenib

c) slabé

26−99 %

acetazolamid, atorvastatin, avasimib, azelastin, boceprevir, bromokriptín, desogestrel, diltiazem, dipyridamol, esomeprazol, everolimus, felodipin, fenofibrát, fidaxomycin, fluoxetín, isavukonazol, ivakaftor, kabozantinib, kolchicín, lansoprazol, lerkanidipin, levofloxacin, loperamid, lovastatin, megestrol, mikonazol, mirabegron, montelukast, nefazodon, nifedipín, nikardipín, nitrendipín, olanzapín, omeprazol, pantoprazol, paroxetín, pentoxifylin, pethidín, paroxetín, rilpivirin, sertralín, simeprevir, simvastatín, tamoxifen, telmisartan, tolvaptan, vantedanib, venetoklax

Tab. 2 Prehľad silných inhibítorov BCRP in vivo

inhibítory

zvýšenie expozície substrátu

príklady inhibítorov BCRP

a) silné

≥ 500 %

atazanavir/ritonavir, atazanavir/kobicistat, cyklosporín, darolutamid, dasabuvir/ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, faldaprevir, fenebrutinib, glekaprevir/pibrentasvir, kobicistat, lapatinib, novobiocín, ritonavir, sofosbuvir/ledipasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, sonidegib, vedroprevir

b) stredne silné

100−499 %

dabrafenib, daklatasvir, darunavir/ritonavir, darunavir/kobicistat, elbasvir/grazoprevir, eltrombopag, imatinib, ivermektín, kurkumín, lopinavir/ritonavir, nilotinib, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ponatinib, regorafenib, rifampicín, rolapitant, simeprevir, sirolimus, sofosbuvir/velpatasvir, sunitinib, tafamidis, tipranavir, trametinib, vismodegib

c) slabé

26−99 %

fostamatinib, isavukonazol, itrakonazol, leflunomid, macitentan, osimertinib, safinamid, sotagliflozin, sulfasalazin, takrolimus, tedizolid, teriflunomid

BCRP  proteín rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein)

Rimegepant je slabý až stredne silný inhibítor CYP3A4, pretože zvyšuje expozíciu súbežne podávanému perorálnemu midazolamu o približne 100 % [9]. Rimegepant nezvyšuje expozíciu sumatriptánu [11].

Liekové interakcie

Po vstupe gepantov na európsky (český) trh bude problematika liekových interakcií veľmi aktuálna, pretože oba gepanty majú značné množstvo liekových interakcií s mnohými bežne používanými liekmi. Príklady takýchto liekových interakcií s najbežnejšie používanými inhibítormi CYP3A4 sú uvedené v tabuľke 3 alebo s induktormi CYP3A4 v tabuľke 4 (tabuľky uvádzajú vždy sedem relatívne bežne používaných inhibítorov, resp. induktorov CYP3A4).

Tab. 3 Opatrenia pri súbežnom podávaní gepantov so siedmimi bežne používanými inhibítormi CYP3A4

inhibitor CYP3A4 

sila inhibítorov

rimegepant

ubrogepant

ciprofloxacín

stredne silný

75 mg 1× za 48 hodin

50 mg 1× za 24 hodin

diltiazem

stredne silný

75 mg 1× za 48 hodin

50 mg 1× za 24 hodin

flukonazol

stredne silný

75 mg 1× za 48 hodin

50 mg 1× za 24 hodin

itrakonazol

silný

vyhnúť se

kontraindikácia

klaritromycín

silný

vyhnúť se

kontraindikácia

tofisopam

stredne silný

75 mg 1× za 48 hodin

50 mg 1× za 24 hodin

verapamil

stredne silný

75 mg 1× za 48 hodin

50 mg 1× za 24 hodin

CYP3A4 – cytochróm P450 3A4

Tab. 4 Opatrenia pri súbežnom podávaní gepantov so siedmimi bežne používanými induktormi CYP3A4

 induktory CYP3A4

sila induktoru

rimegepant

ubrogepant

dexametazon

stredne silný

vyhnúť sa

podať dvojnásobok dávky

fenobarbital

silný

vyhnúť sa

vyhnúť sa

fenytoín

silný

vyhnúť sa

vyhnúť sa

karbamazepin

silný

vyhnúť sa

vyhnúť sa

lesinurad

stredne silný

vyhnúť sa

podať dvojnásobok dávky

rifampicin

silný

vyhnúť sa

vyhnúť sa

ľubovník bodkovaný

stredne silný až silný

vyhnúť sa

vyhnúť sa

CYP3A4 – cytochróm P450 3A4

Opatrenia v prípade súbežného podávania gepantov s inhibítormi CYP3A4 sú z klinického hľadiska veľmi významné. V prípade silných inhibítorov CYP3A4 je nevyhnutné vyhnúť sa podávaniu rimegepantu, podávanie ubrogepantu je potom kontraindikované. Súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 a gepantov je tak (v prípade Súhrnu charakteristických vlastností lieku [SPC] platného v USA) postupom tzv. off-label. Aké znenie bude mať SPC oboch gepantov po ich registrácii v Európskej únii, zatiaľ nie je zrejmé. Je však veľmi pravdepodobné, že bude veľmi obdobné v zmysle nemožnosti súbežného podávania gepantov a silných inhibítorov CYP3A4.

V prípade súbežného podávania stredne silných inhibítorov CYP3A4 je nevyhnutné redukovať dávky ubrogepantu, resp. predĺžiť intervaly medzi dávkami. Dokonca pri podávaní slabých inhibítorov CYP3A4 nie je možné jednotlivú dávku ubrogepantu zvýšiť na 100 mg.

Opatrenia v prípade súbežného podávania gepantov s induktormi CYP3A4 sú z klinického hľadiska veľmi významné. V prípade súbežného podávania silných induktorov CYP3A4 je nevyhnutné sa podaniu gepantu vyhnúť. V prípade ubrogepantu a súbežného podávania stredne silných inhibítorov CYP3A4 je potom nevyhnutné obvyklé dávky (50 mg) ubrogepantu zvýšiť na dvojnásobok (100 mg).

Liekové interakcie monoklonálnych protilátok proti CGRP

Medzi monoklonálne protilátky pôsobiace na receptor pre CGRP patrí eptinezumab (Vyepti®, doteraz nie je v Európe registrovaný), fremanezumab (Ajovy®) a galkanezumab (Emgality®).

Eptinezumab je humanizovaný imunoglobulín IgG, ktorého biologický polčas je 27 dní. Zvyčajná dávka je 100 mg aplikovaná vnútrožilovo raz za tri mesiace. Fremanezumab je humanizovaný imunoglobulín IgG2Δa/κ, ktorý sa viaže na obe izoformy CGRP, čím bráni ich väzbe na receptor pre CGRP. Fremanezumab má biologický polčas 30 dní. Fremanezumab sa podáva podkožne v dávkach 225 mg raz za štyri týždne alebo 675 mg raz za tri mesiace. Galkanezumab je humanizovaný imunoglobulín IgG4, ktorého biologický polčas je 27 dní [12]. Zvyčajná odporúčaná dávka je 120 mg raz za štyri týždne s tým, že prvá dávka je 240 mg, aplikuje sa podkožne.

Fremanezumab ani galkanezumab neovplyvňujú koncentrácie tumoru nekrotizujúceho faktora alfa (TNFα), interleukínu 6 (IL-6), interferónu gama (IFNγ) alebo IL-1β, a preto neovplyvňujú expresiu jednotlivých typov enzýmov CYP3A4. Fremanezumab, rovnako ako galkanezumab nie sú substrátom CYP3A4 ani iných oxidáz [13,14].

V organizme sa tieto biologické lieky metabolizujú cestou proteáz na peptidy, ktoré sú ďalej katabolizované. Farmakokinetické vlastnosti fremanezumabu nie sú ovplyvnené súbežným podávaním iných antimigreník (námelové alkaloidy, triptány) alebo analgetík [13]. V prípade galkanezumabu sa žiadne štúdie zamerané na liekové interakcie neuskutočnili, napriek tomu možno s vysokou pravdepodobnosťou predpokladať, že ani galkanezumab nebude interagovať s bežne užívanými liekmi.

Fremanezumab aj galkanezumab patria z hľadiska liekových interakcií k bezpečným liekom.

Liekové interakcie monoklonálnych protilátok proti receptoru pre CGRP

Medzi monoklonálne protilátky pôsobiace na receptor pre CGRP patrí iba erenumab (Aimovig®). Ide o ľudský imunoglobulín IgG2, ktorého biologický polčas je 28 dní [15]. Zvyčajná odporúčaná dávka je 70 mg raz za štyri týždne, v prípade potreby je možné dávku zvýšiť na 140 mg raz za štyri týždne, aplikuje sa podkožne. Erenumab neovplyvňuje koncentrácie TNFα, IL-6, IFNγ alebo IL-1β, a preto neovplyvňujú expresiu jednotlivých typov enzýmov CYP3A4 [16]. Erenumab nie je substrátom CYP3A4 ani iných oxidáz.

V prípade erenumabu boli vykonané formálne štúdie, zamerané na liekové interakcie. Preukázalo sa, že aplikácia erenumabu nemá vplyv na farmakokinetické vlastnosti a účinnosť kombinovanej hormonálnej antikoncepcie, konkrétne etinlestradiolu a norgestimátu [17]. V doteraz nepublikovanej štúdii vykonanej držiteľom rozhodnutia o registrácii sa preukázalo, že aplikácia erenumabu nemá vplyv na farmakokinetické vlastnosti ani účinok sumatriptánu [16].

Aj erenumab patrí z hľadiska liekových interakcií k bezpečným liekom.

Záver

Námelové alkaloidy, vrátane kodergokrínu (liečivý prípravok Secatoxin®), majú veľmi vysoký interakčný potenciál. Interagujú na podklade inhibície alebo indukcie CYP3A4, pričom dôsledkom inhibície CYP3A4 sú prejavy toxicity týchto liečiv, s prípadným fatálnym zakončením. Popri rade inhibítorov zo skupiny liekov je nevyhnutné vziať do úvahy rad inhibítorov CYP3A4 prírodného pôvodu, ktoré môžu mať stredne silný, alebo dokonca aj silný inhibičný efekt. Ide o čierne korenie (inhibítorom je piperín), zelený čaj, resp. extrakt zo zeleného čaju (inhibítorom sú galokatechíny), grapefruitovú šťavu (inhibítorom je najmä naringín), mnoho liečivých rastlín (dráč osinatý, kurkuma dlhá a ďalšie).

Rovnako niektoré triptány majú značný interakčný potenciál. Týka sa to najmä eletriptánu, ktorý je citlivým substrátom CYP3A4, podobne ako námeľové alkaloidy. Ďalej potom sumatriptánu a rizatriptánu, ktoré sú citlivými substrátmi MAO-A. V tejto súvislosti je nevyhnutné uviesť, že značné množstvo prírodných látok, resp. extraktov z rastlín používaných ako doplnky stravy má MAO-A inhibičnú aktivitu. To sa týka nielen ľubovníka bodkovaného, ale tiež harmaly stepnej alebo rozchodnice ružovej. Iné triptány majú nižší potenciál pre liekové interakcie, čo sa týka najmä almotriptánu, naratriptánu a zolmitriptánu. To však neznamená, že tieto triptány nemajú žiadne liekové interakcie, pretože aj tieto liečivá pôsobia serotonergne a vyvolávajú vazokonstrikciu.

Lasmiditán má relatívne nízky potenciál pre liekové interakcie, nie je substrátom CYP3A4 a nevyvoláva vazokonstrikciu. Pôsobí však serotonergne a nie je doposiaľ známe, ako inhibuje transportné systémy P-gp a BCRP in vivo.

Gepanty (rimegepant a ubrogepant) sú citlivými substrátmi najmä CYP3A4, a majú preto značné množstvo liekových interakcií tak s inhibítormi, ako aj s induktormi CYP3A4. Časť z týchto liekových interakcií je natoľko klinicky významná, že súbežné podávanie sa dokonca považuje za kontraindikované. Pri ďalšej časti liekových interakcií je nevyhnutné upraviť dávkovanie príslušného gepantu. Problematiku liekových interakcií gepantov však nemožno považovať za uzavretú, dá sa očakávať, že budú postupne odhaľované ďalšie liekové interakcie, ktoré vyplývajú z vlastností gepantov, teda interakcie na podklade inhibície či indukcie transportných systémov.

Oproti tomu biologické lieky, pôsobiace na CGRP alebo na receptor pre CGRP liekové interakcie nemajú a je vysoko pravdepodobné, že žiadne liekové interakcie nebudú objavené ani v budúcnosti. Vlastnosti týchto liečiv takúto možnosť prakticky vylučujú.

Literatúra

[1] Rubio-Beltrán E, Labastida-Ramírez A, Haanes KA, et al. Characterization of binding, functional activity, and contractile responses of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Br J Pharmacol 2019; 176: 4681−4695.

[2] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 211280Orig1s000, Reyvow® (lasmiditan), 10/2018. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211280Orig1s000ClinPharmR.pdf

[3] Tsai M, Case M, Ardayfio P, et al. Effects of Lasmiditan on Cardiovascular Parameters and Pharmacokinetics in Healthy Subjects Receiving Oral Doses of Propranolol. Clin Pharmacol Drug Dev 2020; 9: 629−638.

[4] FDA Full Prescribing Information: Reyvow® (lasmiditan), 7/2020. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/211280s001lbl.pdf

[5] Loo LS, Ailani J, Schim J, et al. Efficacy and safety of lasmiditan in patients using concomitant migraine preventive medications: Findings from SAMURAI and SPARTAN, two randomized phase 3 trials. J Headache Pain 2019, 20: 84.

[6] Szkutnik-Fiedler D. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Drug-Drug Interactions of New Anti-Migraine Drugs-Lasmiditan, Gepants, and Calcitonin-Gene-Related Peptide (CGRP) Receptor Monoclonal Antibodies. Pharmaceutics 2020; 12: 1180.

[7] Blumenfeld AM, Edvinsson L, Jakate A, et al. Pharmacology and Pharmacokinetics of Ubrogepant: A Potent, Selective Calcitonin Gene-Related Peptide Receptor Antagonist for the Acute Treatment of Migraine. J Fam Pract 2020; 69(Suppl 1): S8−S12.

[8] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 211765Orig1s000, Ulbrevy®, 12/2019. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/211765Orig1s000ClinPharmR.pdf

[9] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 211765Orig1s000, Nurtec ODT®, 2/2020. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/212728Orig1s000ClinPharmR.pdf

[10] FDA Full Prescribing Information: Nurtec ODT® (rimegepant), Biohaven, 8/2020. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/212728s001lbl.pdf

[11] Croop R, Ivans A, Anderson MS, et al. Oral rimegepant produces nosignificant effect on blood pressure when administered concomitantly with sc sumatriptan. Headache 2020; 60: 116.

[12] Lamb YN. Galcanezumab: First Global Approval. Drugs 2018; 78: 1769−1775.

[13] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 761089Orig1s000, Ajovy®, 9/2018. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/761089Orig1s000ClinPharmR.pdf

[14] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 761063Orig1s000, Emgality®, 9/2018. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&varApplNo=761063

[15] Stoker K, Baker DE. Erenumab-aooe. Hosp Pharm 2018; 53: 363−368.

[16] CDER Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review, Application Number 761077Orig1s000, Aimovig, 5/2018. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2018/761089Orig1s000ClinPharmR.pdf

[17] Xu Y, Gabriel K, Wang Y, et al. A Multi-Center, Open-Label, Pharmacokinetic Drug Interaction Study of Erenumab and a Combined Oral Contraceptive in Healthy Females. CNS Drugs 2019; 33: 513−522.

PharmDr. Josef Suchopár

DrugAgency, a.s.

Klokotská 833/1a, 142 00 Praha 4

e‑mail: suchopar@drugagency.cz

Zdroj: Remedia 2021; 4, 31: 391–397, dostupné na www.remedia.cz

Predchádzajúcu časť nájdete tu.