Vzdelávanie

Základné informácie


Základné informácie o migréne

V Spojených štátoch amerických je prevalencia migrény okolo 12 % (u žien 17 %, u mužov 6 %) a predpokladá sa, že v Európe je prevalencia podobná. Záchvaty migrény znemožňujú bežné denné aktivity, vedú ku zníženiu alebo strate pracovnej schopnosti a negatívne ovplyvňujú využitie voľného času. Silné záchvaty vyžadujú pokoj na lôžku. Migréna predstavuje pre spoločnosť významnú ekonomickú záťaž, preto potrebujeme čo najefektívnejšiu liečbu tejto choroby, ktorej vývoj vyžaduje čo najdokonalejšiu znalosť patofyziológie. Naše poznanie je však zatiaľ neúplné.

Migréna predstavuje komplexný dej, ktorý má svoje vegetatívne prejavy a dá sa charakterizovať niekoľkými odlišnými fázami. Ani v súčasnom období nie je znalosť o migréne dokonalá, je však isté, že má svoj genetický podklad, aj keď sú známe prípady bez preukázanej rodinnej záťaže.

Samotné ataky sú charakterizované svojou komplexnosťou, spočívajúcou v po sebe idúcich fázach (prodromálná, aura, bolesť, postdromálna fáza). Prodromálne štádium popisuje viac ako polovica pacientov, táto fáza je vysoko individuálna, ale prejavy sú stabilné po celý život u každého jednotlivého pacienta s migrénou. Prodrómy môžu začínať 24 hodín až niekoľko dní pred samotným záchvatom, príznaky sú rôzne: od pocitov smädu, polyúrie, spavosti až po eufóriu alebo depresiu. Ich pôvod je v hypotalamickej oblasti.

Približne štvrtina pacientov má pred záchvatom bolesti auru. Aura sa najčastejšie prejavuje poruchami videnia. Centrálne rozmazané videnie a rozpad okolitých štruktúr, niekedy s jasnými striebornými či zlatými okrajmi, môže pacienta spočiatku vydesiť. Typické tiež bývajú skotómy, ktoré však nemávajú charakter ako pri cievnej mozgovej príhode, ale sťahujú sa naprieč zorným poľom. Ostatné formy nie sú už tak časté. Senzitívna aura býva sprevádzaná parestéziami, motorická môže vyústiť až do prechodnej hemiparézy, vyskytujú sa aj zmiešané formy a aura s poruchou reči. Tri štvrtiny z celkového počtu pacientov s migrénou auru nezažijú, naopak, sú známe aj prípady aury bez následnej bolesti hlavy, ktoré pripomínajú tranzitórny ischemický atak.


Patofyziológia migrény

Migréna je primárne neurónová porucha, vaskulárne zmeny sú sprievodným javom,“ vysvetlila primárka Marková. Migréna je porucha excitability mozgu a senzorickej modulácie, ktorá spôsobuje bolesť a sprievodné vegetatívne javy. 

Významnú úlohu v rozvoji migrenózneho záchvatu hrá dysfunkcia trigeminovaskulárneho systému, s následnou poruchou v oblasti centrier (nucleus raphe, locus coeruleus).

V roku 1944 popísal Aristides Leão jav, nazvaný cortical spreading depression (CSD). Tento pomaly postupujúci (2–3 mm/min) útlm elektrickej aktivity mozgu sa považuje za základný patofyziologický mechanizmus nástupu migrenózneho záchvatu. CSD je sprevádzaná aj zmenami v perfúzii mozgu, čo však bolo popísané o niečo neskôr. Presný spúšťací mechanizmus následného procesu nie je známy, avšak trigeminovaskulárna hypersenzitivita a mediátory sú určite dôležitým článkom. Z trigeminálnych nervových zakončení v oblasti drobných meningeálnych ciev sú secernované neuropeptidy (neurokinín A, substancia P a calcitonin gene–related peptide – CGRP), spôsobujúce vazodilatáciu, extravazáciu tekutiny a sterilný zápal. Informácia o poškodení sa dostáva do kôry cez trigeminálne jadrá v predĺženej mieche a v podkôrových štruktúrach a je vnímaná ako bolesť.

V patofyziológii migrény hrá významnú úlohu serotonín a jeho receptory, ktorých aktiváciou dochádza u väčšiny pacientov k inhibícii uvoľnenia CGRP, substancie P a neurokinínu A, a tým k zabráneniu vzniku sterilného perivaskulárneho zápalu. Receptory 5-HTIB, 5-HTIDa5-HTIF sú citlivé na obsadenie triptánmi, čo sa využíva v akútnej liečbe migrenózneho záchvatu.


Migrenózny atak

Migrenózna bolesť je často jednostranná, avšak nie výlučne. Začiatok bolesti je často lokalizovaný v oblasti krčnej chrbtice, kde sa nachádza kaudálne jadro trigeminu. V prípade vedenia bolesti cez toto jadro sú zasiahnuté blízke štruktúry, ako sú napríklad miechové korene C1 a C2. Mylne je potom pacient dlhodobo neúspešne liečený na rehabilitácii pre blokádu krčnej chrbtice a liečba nepoznanej migrény je odsunutá aj o niekoľko rokov. Pulzujúca bolesť sa s postupom záchvatu zosilňuje, intenzita je podľa citlivosti pacienta medzi VAS 6 až 8, u niektorých jedincov je označovaná za najhoršiu, teda VAS 10. Bolesť je niekedy sprevádzaná nauzeou až zvracaním. Migrenózna bolesť sa typicky zhoršuje pri fyzickej námahe, chorý vyhľadáva pokoj, stráni sa podnetov, vyhýba sa aktivite a zaujíma polosediacu polohu alebo leží.

Migrenózny záchvat môže byť vyvolaný spúšťačom. Vyvolávajúce faktory sú veľmi rozmanité, a pokiaľ si je pacient vedomý spúšťacích momentov, potom úprava životného štýlu či denného režimu dokáže frekvenciu atakov zredukovať. Zásadný vplyv má stres, spúšťačom môže byť aj hormonálna situácia (napríklad menštruácia), hladovanie, nedostatok tekutín. Spánkový režim jedinca s migrénou by mal byť viac-menej jednotný, predovšetkým pokiaľ ide o dĺžku spánku. Nadmiera, alebo naopak nedostatok spánku, napríklad v službe alebo cez víkend, môže spustiť migrenózny atak (tzv. víkendová migréna). Ďalším spúšťacím faktorom môže byť počasie, zmena atmosferického tlaku.


Diagnostika migrény

Diagnostické kritériá migrény sú nasledujúce: 

Migréna je diagnostikovaná podľa typickej anamnézy, ktorá býva často sugestívna, podľa klinického obrazu, podľa negatívneho výsledku vyšetrovacích metód a prípadne podľa pozitívnej rodinnej anamnézy. Nutnosť vykonania vyšetrení zobrazovacími metódami závisí predovšetkým od anamnézy pacienta s bolesťou hlavy. V prípade pochybností alebo v rámci širšej diagnostickej úvahy je lepšie vždy urobiť zobrazenie CNS. 


Migréna epizodická a chronická

Migréna epizodická

Záchvat trvajúci 4–72 hodín (neliečený alebo neúspešne liečený) 

Bolesť hlavy má najmenej dva z nasledujúcich bodov:

1. Jednostranná lokalizácia

2. Pulzujúci charakter

3. Stredná alebo silná intenzita

4. Zhoršenie bežnou fyzickou aktivitou (napr. chôdza do schodov)


Počas záchvatu sa objaví jeden z nižšie uvedených javov:

1. Nauzea a/alebo zvracanie

2. Fotofóbia a fonofóbia

Bolesť nie je spôsobená inou príčinou.

Classification and Diagnostic Criteria for Headache Disorders (ICHD-II 2004)


Za ťažkú epizodickú migrénu považujeme:

  • viac ako 4-5 dni s migrénou mesačne,
  • veľmi silné dlhotrvajúce záchvaty.

Prechod do chronickej migrény

Epizodický charakter migrenóznych ťažkostí u niektorých pacientov prechádza do chronického charakteru. Pod migrénou rozumieme chronické ochorenie s epizodickými záchvatmi, ktoré je u niektorých pacientov progresívne.


Chronická migréna

Najčastejšie začína ako migréna bez aury. Preto je chronicita chápaná ako komplikácia epizodickej migrény. S vývojom do chronicity môže migrenózna bolesť strácať svoj záchvatový charakter.


Kritéria pre chronickú migrénu 

A. Bolesť hlavy je prítomná viac ako 15 dní v mesiaci počas obdobia najmenej 3 mesiacov.

B. Objavuje sa u pacienta, ktorý mal najmenej 5 záchvatov migrény bez aury.

C. Vo viac ako 8 dňoch v mesiaci najmenej počas obdobia 3 mesiacov spĺňa bolesť hlavy kritériá migrény bez aury.

Cephalalgia, 2006,26;


Bolesti hlavy z nadužívánia medikácie

Najčastejšou príčinou bolestí hlavy podobných migréne alebo tenzných bolestí hlavy, objavujúcich sa častejšie ako 15 dní v mesiaci, je nadužívanie akútnej symptomatickej medikácie na liečbu migrény. Podľa definície International Headache Society (IHS) ide o pravidelné užívanie ergotamínu, triptánov, opiodov 10 dní v mesiaci alebo užívanie jednozložkových či kombinovaných analgetík a NSA počas viac ako 15 dní v mesiaci, a to počas obdobia troch mesiacov a dlhšie. 


Definíciace bolestí hlavy z nadužívánia medikácie

A. Bolesť hlavy je prítomná viac ako 15 dní v mesiaci

B. Pravidelné nadmerné užívanie jedného či viac liekov na liečbu akútnej bolesti počas obdobia viac ako 3 mesiace

C. Bolesť hlavy sa rozvinula alebo zhoršila počas nadužívania tejto medikácie

D. Bolesti hlavy vymiznú alebo sa zlepšia do predchádzajúceho stavu do 2 mesiacov po ukončení nadužívania medikácie

Cephalalgia 2005,25; 460–465


Komorbidity migrény 

Ďalšie ochorenia, na ktoré trpí pacient s migrénou, môžu komplikovať liečbu a priebeh choroby. Veľmi častou a pochopiteľnou komorbiditou je epilepsia, ktorej základ tiež spočíva v neurónovej hyperexcitabilite a CSD. V štúdiách sa našiel pozitívny vzťah medzi migrénou s aurou a epilepsiiou. Z nervových ochorení sa u migrén tiež vyskytujú častejšie cievne mozgové príhody a roztrúsená skleróza: migréna je najčastejšou príčinou bolestí hlavy u pacientov s roztrúsenou sklerózou. Metaanalýza 12 štúdií odhalila dvakrát vyšší výskyt depresií u osôb s migrénou ako u osôb bez migrén. Depresia však neovplyvňuje početnosť atakov a prognózu migrény. Medzi častejšie sa vyskytujúce psychické poruchy patrí aj úzkostná a bipolárna porucha. Alergické ochorenia – atopický ekzém, astma, potravinové alergie a senná nádcha – sa tiež častejšie vyskytujú u pacientov s migrénou.


Základné princípy liečby

Bolesti hlavy pri migrenóznom záchvate treba liečiť. Liečba sa volí podľa vplyvu atakov na bežnú dennú aktivitu. Bolesť mierneho charakteru sa dá tlmiť jednozložkovými analgetikami, napríklad paracetamolom alebo kyselinou acetylsalicylovou, kombinovanými analgetikami alebo nesteroidními analgetikami (NSA). Najčastejšie používaným NSA je ibuprofen; dá sa použiť diklofenak, nimesulid, indometacín, naproxen alebo ketoprofen. Pri podávaní NSA treba pacienta poučiť o prípadných nežiaducich účinkoch na tráviaci trakt v prípade častejšieho užívania. Triptány sú určené pre pacientov bez dostatočného efektu bežných analgetik. Prvou voľbou sú perorálne triptány, prípadne injekčná či sprejová forma. Pri nedostatočnej kompenzácii alebo na želanie pacienta zvážime zahájenie profylaktickej liečby za účelom zníženia počtu atakov. 

Migréna – bariéry správnej liečby

Migréna je stále nedostatočne komunikovaná zo strany lekárov a pacienti nemajú dôveru, že im liečba pomôže. Migréna je nedostatočne diagnostikovaná a nedostatočne liečená. 

Profylaktická liečba migrény 

Profylaxia migrény nie je v praxi dostatočne často využívaná. Profylaxia sa považuje za úspešnú, pokiaľ redukuje intenzitu migrenóznych atakov, ich frekvenciu o 50 %. Profylaktické prípravky s preukázanou účinnosťou sú v súčasnosti valproáty, topiramát, blokátory kalciových kanálov, tricyklické antidepresíva a betablokátory. Liečba musí trvať najmenej tri mesiace, aby sa dala posúdiť jej účinnosť. Uprednostňuje sa monoterapia, ale niekedy sa musí použiť aj kombinácia profylaktických liekov. Po ukončení podávania profylaxie sa môžu objaviť relapsy. Nie je jasné, ktoré faktory sú zodpovedné za stabilizáciu stavu po vysadení profylaxie alebo za relaps. 

Odporúčanie na ukončenie profylaktickej liečby

Ukončiť profylaktickú liečbu je nutné pri výskyte závažných nežiaducich účinkov alebo pri intolerancii medikácie. Ukončiť liečbu je tiež vhodné, pokiaľ medikácia nemá žiadny pozitívny efekt ani po troch mesiacoch dostatočnej dávky v situácii, keď nejde o súbežnú MOH (medication overuse headache). Profylaktická liečba sa dá tiež ukončiť po dosiahnutí žiaduceho efektu. Obdobie profylaxie sa zvykne odporúčať na 12 mesiacov, ale záleží aj od postoja pacienta, či dá prednosť pokračovaniu alebo vysadeniu liečby po dosiahnutí dlhšie trvajúcej remisie. Po ukončení podávania profylaxie sa môžu objaviť relapsy, preto teba starostlivo sledovať pacientove záznamy. Najčastejšie sa relaps objaví po šiestich mesiacoch od ukončenia profylaktickej liečby.


Liečba migrenózneho záchvatu

Migrénu je nutné liečiť. Včasnou liečbou sa dá predísť rozvinutiu silného dlhotrvajúceho záchvatu, ktorý zle reaguje na terapiu. Ak sú záchvaty početnejšie, je nutné zabrániť nadužívaniu akútnej analgetickej medikácie, ktorá môže viesť k overuse headache.

Migrénu treba liečiť dostatočne účinnou medikáciou, aby bolesť ustúpila a nedochádzalo k rekurencii. Pokiaľ k tomu dôjde, je nutné, aby pacienti vedeli o záchrannej medikácii v prípade neúčinnosti prvého lieku. Ak sú záchvaty časté, respektíve pokiaľ dostatočne neúčinkuje liečba akútnej bolesti, je vhodné uvažovať o profylaktickej terapii.

Triptány

V akútnej liečbe migrenózneho záchvatu „vedú“ triptány. Ako už spomenula primárka Marková, triptány sú agonisty serotonínových receptorov 5-HTIB, 5-HTIDa5-HTIF. Receptory 5-HTIB sa vyskytujú v oblasti veľkých kraniálnych ciev, 5-HTID a 5-HTIF sa nachádzajú na trigeminálnych zakončeniach, a všetky sa vyskytujú v oblasti kaudálneho jadra trigeminu. Jednotlivé triptány sa od seba líšia svojou selektivitou a afinitou k vyššie spomínaným receptorom, prienikom do CNS, výskytom nežiaducich účinkov, a samozrejme cenou a farmakokinetikou. 

Sumatriptán považujeme za zlatý štandard. Máme s ním viac ako 25 rokov skúseností, oceňujeme jeho krátky biologický polčas a hydrofilitu. K jeho nežiaducim účinkom patria tzv. chest symptoms a malátnosť. Môže tiež mierne ovplyvniť koronárne riečisko, musíme mať na pamäti riziko CNS toxicity u inhibítorov monoaminooxidázy (MAO) a byť opatrní pri súčasnej liečbe prípravkami SSRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu). Sumatriptán sa nemá podávať spoločne s ergotamínom.

Eletriptán je veľmi razantný, stredne rýchly triptán, má relatívne častejšie, ale nezávažné nežiaduce účinky. Sú pacienti, ktorí si ho obľúbili, ale u niektorých sa pozoruje intolerancia. Pri jeho užívaní nedochádza k vysokému počtu rekurencií. Metabolizuje sa cez cytochróm P450.

Naratriptán patrí k jemným triptánom. Má relatívne pomalý nástup účinku s nižšou razanciou a minimálnymi nežiaducimi účinkami a minimálnou rekurenciou záchvatov. Metabolizuje sa cez cytochróm P450 a interferuje so systémom MAO.

Zolmitriptán je naopak rýchly triptán, ktorý bol vyvinutý so snahou získať lipofilnú centrálne účinnú látku s rýchlym vstrebávaním. Interferuje so systémom MAO-A a nesmie sa užívať spoločne s ergotamínom. Nežiaduce účinky sú podobné ako u sumatriptánu.

Frovatriptan považujeme za bezpečný triptán, ktorého nežiaduce účinky sú porovnateľné s placebom. Vykazuje veľmi dlhý biologický polčas (25 hodín) s pomalým nástupom účinku, ale dlhotrvajúcim efektom. Pri jeho užívaní dochádza k minimálnemu počtu rekurencií. Metabolizuje sa cez CYP1A2.

Rizatriptan je veľmi rýchly triptán, rekurencia pri jeho užívaní je obdobná ako pri sumatriptáne. Ide o lipofilnú látku, ktorá javí interakciu so systémom MAO. V ČR nie je  a nebol propagovaný.

Almotriptan predstavuje novšiu triedu triptánov, najrýchlejšie sa vstrebáva po perorálnom podaní. Jeho efekt sa blíži sumatriptánu 100, avšak s menším počtom rekurencií. Má minimálne nežiaduce účinky, v ČR však nie je dostupný.

V ČR sú aktuálne dostupné: sumatriptán (vrátane generík), eletriptán, naratriptán a zolmitriptan.

V ČR nie sú v súčasnosti k dispozícii: frovatriptán a almotriptán.

Pri užívaní triptánov pacientov obťažujú pocity malátnosti, slabosti, chest symptoms – pocity tlaku či tepla na hrudníku a prednej strane krku, väčšinou stúpajúce do hlavy ‒, parestézie, nauzea, nevôľa, únava a pocit kovovej chutí na jazyku po použití nosového spreja.

Kontraindikácia triptánov

Triptány – bezpečnosť v gravidite

Časopis Cephalalgia uverejnil v júni 2017 prácu (Spielmann K et al. Pregnancy outcome after anti-migraine triptan use: A prospective observational cohort study), ktorá preukazuje relatívnu bezpečnosť triptánov v tehotenstve v kategóriách: výskyt vrodených chýb, spontánny potrat, predčasný pôrod a preeklampsia. V žiadnom z kritérií nebolo zistené zvýšené riziko výskytu u tehotenstva pri expozícii triptánom v porovnaní s kontrolnou kohortou. Autori vyslovili záver, že triptány nie sú významnými teratogénmi. Pokiaľ je podanie triptánov v priebehu tehotenstva nevyhnutné, potom najviac bezpečnostných údajov vykazuje sumatriptán, ktorý sa zdá byť optimálnou voľbou pre tehotné.


Migréna – preventívna liečba

K všeobecným odporúčaniam pred zahájením preventívnej liečby patrí: verifikácia diagnózy, diagnostika komorbidít, zistenie očakávaní pacienta a ubezpečenie, že liečbu v spolupráci s lekárom zvládne. Nasleduje voľba medikácie v najnižšej dávke s pomalou eskaláciou. K ukončeniu preventívnej terapie by malo dôjsť len pri preukázanej neúčinnosti a to  nie skôr ako za tri mesiace, alebo pri neznášanlivosti liečby (ihneď). Súčasne je nutné poučiť pacienta, aby pri profylaktickej liečbe neužíval lieky na akútnu liečbu.

Indikácia profylaktickej liečby

Medikamentózna preventívna liečba

V preventívnej liečbe migrény sa používajú antiepileptiká, betablokátory, blokátory kalciových kanálov, tricyklické antidepresíva, SSRI, SNRI (selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu) a botulotoxín (BTX).

Preventívna liečba migrény v súčasnosti v ČR

Antiepileptiká:

Valproáty, kyselina valproová v dávke 1× denne večer 300 mg alebo 500 mg, podľa efektu a tolerancie je možné zvýšiť

Topiramát v dávke 1× denne večer 25 mg, podľa efektu a tolerancie je možné zvýšiť na 50 mg

Tricyklické antidepresíva (amitriptylín, nortriptylín)

SSRI, SNRI (sertralín, venlafaxin, v štúdii s citalopramom nebol preukázaný konštantný efekt)

Betablokátory (propranolol, metoprolol)

Blokátory kalciových kanálov (flunarizin, cinarizin, verapamil)

Onabotulinumtoxin A (butulotoxín) ako jediný prípravok má podľa Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) dôkaz o efekte v liečbe chronickej migrény, čo bolo doložené v štúdiách (oproti placebu). Nie je celkom objasnené, akým mechanizmom pôsobí (pravdepodobne ide o viacero mechanizmov). Použitie v USA obmedzuje cena a úhrada poisťovňami. Štátny ústav pre kontrolu liečiv (SÚKL) povoľuje v ČR použitie botulotoxínu v liečbe chronickej migrény, avšak bez úhrady.

Protilátky proti calcitonin gene-related peptide

Calcitonin gene-related peptide (CGRP), kľúčový neuropeptid v patogenéze migrény, a preto je významným terapeutickým cieľom u migrény. Ide o účinný vazodilatátor a dôležitý neurotransmiter v trigemino-vaskulárnom systéme. CGRP je uvoľňovaný v priebehu migrenózneho záchvatu a je inhibovaný triptánmi. CGRP degranuluje mastocyty, čo má za následok uvoľnenie zápalových mediátorov. Preukázalo sa, že v priebehu migrenózneho ataku je koncentrácia CGRP v sére zvýšená. Spolu s glutamátom sa uplatňuje v centrálnej transmisii bolesti na neurónoch druhého radu v trigeminocervikálnom komplexe. 

Systémové podanie CGRP vyvolá u predisponovaných jedincov migrenózny záchvat. Boli uverejnené výsledky klinických štúdií, ktoré preukázali, že ľudské a humanizované monoklonálne protilátky cielene zamierené na CGRP pôsobia v liečbe a prevencii migrény.

Calcitonin gene-related peptide je neuropeptid, obsahujúci 37 aminokyselín, ktorý je prítomný tak v CNS, ako aj v periférnom nervovom systéme, vrátane trigeminového systému. Aktivácia trigeminu spôsobuje uvoľnenie CGRP z jeho nervových zakončení. 

Na základe znalostí o význame CGRP v patogenéze migrény boli vyvinuté monoklonálne protilátky proti CGRP alebo proti receptoru CGRP. Zdá sa, že v blízkej budúcnosti budú predstavovať kvalitatívny skok v profylaktickej liečbe migrény. 

Z histórie migrény

Liečba migrény má svoju históriu, zo starovekého Egypta sa dochovali lebky s trepanáciou na troch miestach so známkami svedčiacimi o tom, že ošetrený človek prežil. Kráľovský otvárač lebiek bol veľmi vysoko postavenou osobnosťou na spoločenskom rebríčku. Ďalšou metódou liečby bolo prikladanie rýb s elektrickým výbojom. Egypťania však už poznali aj ópium, ktoré sa používalo v liečbe bolesti až do začiatku dvadsiateho storočia. Okrem ďalších prírodných metód (krokodílie figúrky a magické bylinky) bolo obľúbenou kúrou prikladanie pijavíc a púšťanie krvi. Okolo roku 1800 prevládali režimové opatrenia (studený obklad, pokoj, spánok). V druhej polovici devätnásteho storočia nastúpila éra alkaloidov (z námelu), ergotamín bol však syntetizovaný až v roku 1925 a dihydroergotamín v roku 1945. Míľnikom v liečbe bolesti je rok 1925, keď bola syntetizovaná kyselina acetylsalicylová, ktorá sa stala najpredávanejším prípravkom v mnohých indikáciách. V deväťdesiatych rokoch minulého storočia prišli na svet triptány.