A J O V Y

Zhrnutie

 Antimigreniká sú liečivá, ktoré, až na výnimky, majú všeobecne pomerne značný potenciál k liekovým interakciám. Klasické antimigreniká majú serotonínergné pôsobenie a zriedkavo môžu prispievať ku vzniku serotonínového syndrómu, najmä u pacientov už liečených inými serotonínergnými liekmi, alebo užívajúcich tramadol ako analgetikum. Metabolizmus niektorých z nich je závislý od CYP3A4 alebo MAO-A, ktorých inhibícia môže v niektorých prípadoch viesť ku klinicky významnému zvýšeniu expozície a vzniku nežiaducich účinkov alebo toxicity. Nové antimigreniká zo skupiny tzv. gepantov predstavujú v oblasti liekových interakcií istú výzvu, pretože tieto lieky majú pomerne značný počet liekových interakcií, ktoré sú klinicky významné a vyžadujú úpravy dávok alebo intervalu medzi dávkami, resp. početnosti dávok. Naopak, biologické liečivá predstavujú bezpečnú alternatívu terapie, pretože liekové interakcie nemajú, a je vysoko nepravdepodobné, že by sa v budúcnosti na tomto konštatovaní čokoľvek zmenilo.

Kľúčové slová: liekové interakcie - antimigreniká - ergotamín - dihydroergotamín - triptány - lasmiditan - rimegepant - ubrogepant - fremanezumab - erenumab - galkanezumab.

Summary

Antimigraine drugs are drugs that, with a few exceptions, generally have a relatively high potential for drug interactions. Classical antimigraine drugs have a serotonergic effect and may rarely contribute to serotonin syndrome, especially in patients already treated with other serotonergic drugs such as most antidepressants or taking tramadol as an analgesic. The metabolism of some of them is dependent on CYP3A4 or MAO‑A, the inhibition of which may in some cases lead to a clinically significant increase in exposure and the development of adverse effects or toxicity. New antimigraine drugs from the group of so‑called gepants represent a certain
challenge in the field of drug interactions, as these drugs have a high number of drug interactions that are clinically significant and require adjustments of dose, dose interval, or dose frequency. Biological drugs, on the other hand, are a safe alternative to therapy because they do not possess drug‑interaction activity and it is highly unlikely that anything will change in the future.
Key words: drug interactions – antimigraine drugs – ergotamine – dihydroergotamine – triptans – lasmiditan – rimegepant – ubrogepant – fremanezumab – erenumab – galcanezumab.

Úvodné informácie

Terapia a profylaxia migrény sa za posledné tri roky výrazne zmenila. Do terapeutickej palety antimigreník sa zaradili štyri nové skupiny liekov s novým mechanizmom účinku. Tieto lieky majú odlišné mechanizmy pôsobenia, veľmi dobrú účinnosť a nižší výskyt nežiaducich účinkov, ktoré sú spojené s klasickými antimigrenikami. Časť z týchto liekov však má klinicky významné liekové interakcie. Predmetom tohto článku sú práve liekové interakcie antimigreník, a to tak klasických, ako aj tých nových.

Celosvetový náskok v uvádzaní nových liečiv majú v Spojených štátoch amerických, antimigreniká nevynímajúc. K prvej registrácii nových antimigreník tu došlo v prvej polovici roku 2018, keď 17. mája 2018 americký Úrad pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) schválil erenumab (Aimovig®) ako prvú monoklonálnu protilátku proti receptoru CGRP (calcitonin gene-related peptide). CGRP je neuropeptid, obsahujúci 37 aminokyselín, odvodený od kalcitonínu, ktorý je produkovaný v periférnych a centrálnych neurónoch a fyziologicky sa uplatňuje v prenose nocicepcie a v kardiovaskulárnej homeostáze (ako mohutné vazodilatans a látka s pozitívnym chromotropným účinkom). Následne boli schválené ďalšie biologické lieky, určené na profylaxiu migrény, a to galkanezumab (Emgality®) v septembri 2018, fremanezumab (Ajovy®) v septembri 2019 a s malým odstupom eptinezumab (Vyepti®) vo februári 2020, všetky tri tieto monoklonálne protilátky majú odlišný mechanizmus účinku, pretože sa viažu priamo na CGRP. Ďalším pokrokom v palete nových antimigreník potom bolo schválenie použitia perorálnych receptorových antagonistov CGRP, a to ubrogepantu (Ubrelvy®), ktorý FDA schválil 23. decembra 2019, a ďalej rimegepantu (Nurtec ODT®) s dátumom schválenia 27. februára 2020. Ako zatiaľ posledné liečivo zo skupiny nových antimigreník schválil FDA v októbri 2019 prvého zástupcu selektívnych agonistov serotonínového 5-HT_1F receptoru lasmiditan (Reyvow®).

K prvej zmene v Európe došlo 26. júla 2018, keď Európska lieková agentúra (EMA) schválila erenumab (Aimovig®). Po istej latencii nasledovalo schválenie fremanezumabu (Ajovy®) v marci 2019 a galkanezumabu (Emgality®) v novembri 2019. Do systému úhrad v Českej republike ako prvý vstúpil erenumab (Aimovig®), a to 1. februára 2020, nasledovaný fremanezumabom (Ajovy®) v septembri 2020 a galkanezumabom (Emgality®) v októbri 2020. Ubrogepant, rimegepant, lasmiditan ani eptinezumab zatiaľ nie sú v Európe registrované.

Aktuálne možno antimigreniká rozdeliť nasledovne:

Klasické antimigreniká

• námelové alkaloidy: ergotamín, dihydroergotamín, kodergokrín (predtým dihydroergotoxín)
• triptány: sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, rizatriptán, almotriptán, eletriptán, frovatriptán

Nové skupiny antimigreník

• ditány: lasmiditán
• gepanty: rimegepant, ubrogepant
• monoklonálne protilátky proti CGRP: eptinezumab, fremanezumab, galkanezumab
• monoklonálne protilátky proti receptoru CGRP: erenumab

V tomto prehľade sa nebudeme zaoberať liekmi určenými na tlmenie bolesti (paracetamol, nesteroidné antireumatiká, metamizol, kodeín), neuvádzame tiež liečivá používané na profylaxiu migrény zo skupiny antiepileptík (napr. topiramát, kyselinu valproovú), ani blokátorov kalciového kanála (napr. cina ) alebo betablokátorov (napr. atenolol alebo metoprolol). Tieto lieky však majú značné množstvo liekových interakcií, z ktorých niektoré boli popísané len nedávno. Časť z liekových interakcií týchto liekových skupín je klinicky významných, a preto je potrebné pri terapii migrény na ne myslieť.

Liekové interakcie námelových alkaloidov

Námelové alkaloidy boli v minulosti používané pri terapii aj profylaxii migrény pomerne často, čo bolo dané najmä nedostupnosťou inej účinnej terapie. Aj v súčasnosti sa s ich použitím možno stretnúť, napr. ak sú predpísané magistraliter (v liekovej forme čapíkov atď.). Všetky námelové alkaloidy, ktoré sa pri terapii migrény používali alebo stále používajú, sú citlivé substráty cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Touto cestou sa metabolizuje významne viac ako 50 % podanej dávky. Inhibícia CYP3A4 je tak hlavným mechanizmom liekových interakcií námelových alkaloidov a tento typ liekových interakcií pravdepodobne prispel k obmedzeniu používania námelových alkaloidov, ktoré odporučil Výbor pre humánne lieky EMA [1]. Od roku 2013 tak nemožno používať námelové alkaloidy pri profylaxii migrény a ich podanie je možné výhradne pri zvládaní migrenóznych akútnych atakov. Aktuálne je v SR dostupný iba kodergokrín, ktorý je obsiahnutý v lieku Secatoxin®.

Na základe štúdií in vitro a in vivo je preukázané, že pri súbežnom perorálnom podávaní ergotamínu alebo dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4 dôjde k zvýšeniu ich plazmatických koncentrácií [2]. Rovnaký poznatok platí aj pre kodergokrín [3]. Dôsledky zvýšenia expozície jednotlivým námelovým alkaloidom nie sú úplne zhodné. Klinicky významne zvýšené koncentrácie ergotamínu alebo dihydroergotamínu spôsobujú ergotizmus, ktorého podstatou je vazokonstrikcia. Manifestuje sa najčastejšie ako vazospazmus v končatinách (väčšinou dolných, niekedy aj horných, zriedka len horných) s chladnými akrálnymi časťami a parestéziami, dlhšie trvajúca porucha prekrvenia môže vyústiť do gangrény s nutnou amputáciou. Môže sa však prejaviť ako cerebrálny alebo koronárny vazospazmus alebo aj črevná ischémia. Klinicky významne zvýšené koncentrácie kodergokrínu k ergotizmu nevedú, spôsobujú však hypotenziu a bradykardiu, pričom hypotenzia môže byť klinicky vysoko závažná, a môže prechádzať v komatózny stav a viesť k zástave srdca.

Bolo opísaných mnoho desiatok kazuistík klinicky vysoko závažných liekových interakcií ergotamínu alebo dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4, a to jednak so silnými, kde by sa liekové interakcie dali očakávať, ako aj so stredne silnými, alebo dokonca slabými inhibítormi CYP3A4. Databáza nežiaducich účinkov FDA (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) uvádza k 31. 12. 2020 celkom 786 závažných nežiaducich účinkov v dôsledku podávania ergotamínu a dihydroergotamínu, z toho 43 s fatálnym zakončením. Celkovo je v databáze FAERS popísaných 69 prípadov liekových interakcií ergotamínu alebo dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4, z toho tri s fatálnym zakončením [4].

Prehľad vybraných kazuistík ergotizmu v dôsledku súbežného podávania ergotamínu alebo dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4 uvádzame v tabuľke 1.

Tab. 1 Kazuistiky ergotizmu vzniknutého v dôsledku liekovej interakcie ergotamínu alebo dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4

pacient	námelový alkaloid	inhibítor CYP3A4	sila inhibítoru	zdroj
žena, 55 rokov	ergotamín	troleandomycín	silný	(Hayton, 1969)
žena 68 rokov	ergotamín	doxycyklín	slabý	(Amblard, et al., 1978)
žena, 56 rokov	dihydroergotamín	troleandomycín	silný	(Franco, et al., 1978)
žena, 34 rokov	ergotamín	erytromycín	stredný	(Lagier, et al., 1979)
muž, 18 rokov	dihydroergotamín	erytromycín	stredný	(Boucharlat, et al., 1980)
muž, 49 rokov	dihydroergotamín	erytromycín	stredný	(Neveux, et al., 1981)
žena, 49 rokov	ergotamín	josamycín	silný	(Grolleau, et al., 1981)
muž, 30 rokov	dihydroergotamín	erytromycín	stredný	(Collet, et al., 1982)
žena, 37 rokov	ergotamín	erytromycín	stredný	(Francis, et al., 1984)
muž, 71 rokov	dihydroergotamín	erytromycín	stredný	(Leroy, et al., 1988)
žena, 36 rokov	ergotamín	erytromycín	stredný	(Ghali, et al., 1993)
muž, 44 rokov	ergotamín	klaritromycín	silný	(Horowitz, et al., 1996)
muž, 63 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Caballero-Granado, et al., 1997)
žena, 28 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Liaudet, 1999)
muž, 31 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Blanche, et al., 1999)
žena, 40 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Montero, et al., 1999)
muž, 56 rokov	ergotamín	indinavir	silný	(Rosenthal, et al., 1999)
muž, 58 rokov	ergotamín	erytromycín	stredný	(Bird a Sturgess, 2000)
muž, 39 rokov	ergotamín	erytromycín	stredný	(Karam, et al., 2000)
muž, 39 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Vila, et al., 2001)
žena, 41 rokov	ergotamín	klaritromycín	silný	(Ausband a Goodman, 2001)
muž, 55 rokov	ergotamín	nelfinavir	silný	(Mortier, et al., 2001)
muž, 28 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Tribble, et al., 2002)
muž, 36 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Baldwin a Ceraldi, 2003)
žena, 34 rokov	ergotamín	ritonavir	silný	(Pardo Rey, et al., 2003)
žena, 43 rokov	ergotamín	lopinavir/ritonavir	silný	(Morales Conejo, et al., 2008)
žena, 18 rokov	ergotamín	klaritromycín	silný	(Demir, et al., 2010)
žena, 61 rokov	ergotamín	itrakonazol	silný	(Cervi, et al., 2011)
muž, 32 rokov	ergotamín	lopinavir/ritonavir	silný	(Marine, et al., 2011)
žena, 49 rokov	dihydroergotamín	verapamil	stredný	(Schenkat, et al., 2011)
žena, 45 rokov	ergotamín	atazanavir/ritonavir	silný	(Finn, et al., 2013)
žena, 32 rokov	ergotamín	lopinavir/ritonavir	silný	(Ferry, et al., 2014)
žena, 34 rokov	dihydroergotamín	lopinavir/ritonavir	silný	(Hidalgo-Arroyo, et al., 2014)
muž, 34 rokov	ergotamín	sakvinavir/ritonavir	silný	(Iardino, et al., 2018)
žena, 50 rokov	ergotamín	darunavir	stredný	(Petit, et al., 2018)
žena, 33 rokov	ergotamín	lopinavir/ritonavir	silný	(Mohamedi, et al., 2021)

CYP3A4 – cytochróm P450 3A4

Pozoruhodné je, že hoci prvá kazuistika bola popísaná už v roku 1969 a cielená farmakokinetická štúdia sa uskutočnila v roku 1991, sú kazuistiky ergotizmu, vrátane závažných foriem s fatálnym zakončením, popisované do súčasnosti, zatiaľ posledná v roku 2021. Doposiaľ nebola popísaná žiadna kazuistika významnej liekovej interakcie v prípade kodergokrínu, čo je jednak dané jeho prevažujúcim vazodilatačným efektom v dôsledku α-sympatolytického účinku tohto námelového alkaloidu a jednak aj tým, že je pri terapii migrény významne menej často používaný.

Kodergokrín, v minulosti označovaný ako dihydroergotoxín, je zmesou troch dihydrogenovaných námelových alkaloidov (dihydroergokristínu, dihydroergokorninu a α- a β-dihydroergokryptínu). Ako už bolo uvedené, kodergokrín predstavuje vysoko citlivý substrát CYP3A4. Súbežné podávanie jednej z jeho zložiek – α-dihydroergokryptínu – so stredne silným inhibítorom CYP3A4 erytromycínom viedlo u zdravých dobrovoľníkov k excesívnemu zvýšeniu expozície α-dihydroergokryptínu na 16,5-násobok (8,7-31,5násobok na 95% hladine spoľahlivosti) a k len o niečo menšiemu zvýšeniu jeho maximálnych plazmatických koncentrácií, na 9,5násobok (6,5-13,9násobok na 95% hladine spoľahlivosti) [5].

Výrazný vplyv súbežne podávaného inhibítora CYP3A4 na farmakokinetické vlastnosti perorálne podaného dihydroergotamínu bol zaznamenaný v klinickej štúdii vykonanej už 10 rokov pred štúdiou s kodergokrínom, a to s použitím stredne silného inhibítora CYP3A4 miokamycínu (makrolidové antibiotikum s podobným inhibičným účinkom voči CYP3A4 ako má erytromycín a slabším inhibičným účinkom jako má registrovaný klaritromycín).

V uvedenej štúdii u zdravých dobrovoľníkov bol počas deviatich dní perorálne podávaný miokamycín v dávkach 800 mg dvakrát denne, pričom pred začatím podávania miokamycínu a v ôsmom dni jeho užívania bola perorálne podaná jednorazová dávka dihydroergotamínu vo výške 9 mg [2]. Vplyvom miokamycínu došlo k 3-40-násobnému (v priemere došlo k zvýšeniu o 2 246 %) zvýšeniu maximálnych plazmatických koncentrácií dihydroergotamínu. Zmena veľkosti expozície dihydroergotamínu nebola vo výsledkoch štúdie uvedená.

Na druhej strane sa v ďalšej štúdii zistilo, že pri nazálnej aplikácii dihydroergotamínu spolu so súbežným podávaním silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu neboli zistené klinicky významné zmeny farmakokinetických vlastností dihydroergotamínu. V tejto štúdii u zdravých dobrovoľníkov bol perorálne podávaný ketokonazol v dávkach 400 mg raz denne počas štyroch dní, pred začatím podávania ketokonazolu a za jednu hodinu po jeho poslednej dávke bola inhalačne aplikovaná jednorazová dávka dihydroergotamínu vo výške 1 mg [6]. Vplyvom ketokonazolu došlo k zvýšeniu plochy pod krivkou dihydroergotamínu v priemere o 18 % (od zníženia o 4 % po zvýšenie o 44 % na 90 % hladinu spoľahlivosti), avšak tento rozdiel nebol štatisticky významný. Zdá sa teda, že lieková interakcia dihydroergotamínu s inhibítormi CYP3A4 je klinicky významná len pri perorálnom podaní.

V každom prípade platí, že súbežné perorálne podávanie námelových alkaloidov so silnými a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 je v prípade ergotamínu alebo dihydroergotamínu z dôvodu rizika vzniku kritickej ischémie kontraindikované a v prípade kodergokrínu je z dôvodu závažnej hypotenzie až komatózneho stavu a bradykardie potrebné sa mu vyhnúť..

Či je z hľadiska liekových interakcií bezpečná rektálna, nazálna, alebo injekčná aplikácia ergotamínu či dihydroergotamínu, nie je presne známe, v prípade nazálnej aplikácie dôkazy svedčia skôr o bezpečnosti takýchto kombinácií. Avšak držitelia rozhodnutia o registrácii prípravkov Migergot® čapíky, D.H.E. 45® nosný sprej a Migranal® injekcie v USA pred súbežným podávaním silných inhibítorov CYP3A4 dôrazne varujú a považujú ich za kontraindikované [7,8].

Prehľad liečiv, ktoré patria medzi inhibítory CYP3A4, uvádzame v tabuľke 2, v tabuľke 3 potom prehľad induktorov CYP3A4.

Tab. 2 Prehľad inhibitorov CYP3A4 in vivo

inhibítory	zvýšenie expozície substrátu	príklady inhibítorov
a) silné	≥ 500 %	atazanavir, boceprevir, ceritinib, darunavir, chloramfenikol, idelalisib, indinavir, itrakonazol, josamycin, ketokonazol, klaritromycin, klofazimin, kobicistat, lopinavir, mibefradil, mikonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ribociklib, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, telitromycin, tipranavir, troleandomycin, tukatinib, vorikonazol
b) stredne silné	100−499 %	amprenavir, aprepitant, ciprofloxacin, diltiazem, dronedaron, duvelisib, erytromycin, fedratinib, flukonazol, fosamprenavir, grapefruitová šťava, imatinib, isavukonazol, konivaptan, krizotinib, letermovir, mifepriston, netupitant, nilotinib, tofisopam, verapamil, voxelotor
c) slabé	26−99 %	alprazolam, amiodaron, amlodipin, anastrozol, atorvastatin, bikalutamid, cyklosporin, cilostazol, cimetidin, felodipin, fluoxetin, fluvoxamin, gabapentin, chlorzoxazon, ivakaftor, klobazam, kombinovaná perorální kontraceptiva, lapatinib, larotrektinib, lurasidon, olaparib, propiverin, palbociklib, pazopanib, ranolazin, roxitromycin, simeprevir, tikagrelor

CYP3A4 – cytochróm P450 3A4

Tab. 3 Prehľad induktorov CYP3A4 in vivo

induktory	zníženie expozície substrátu	príklady induktorov
a) silné	≥ 80 %	apalutamid, enzalutamid, fenobarbital, fenytoin, ivosidenib, karbamazepin, lumakaftor, mitotan, primidon, rifampicin, rifapentin
b) stredne silné	79−50 %	amenamevir, armodafinil, bosentan, cenobamát, dabrafenib, dexametazon, dikloxacilin, efavirenz, elagolix, etravirin, flukloxacilin, lesinurad, lorlatinib, modafinil, nafcilin, nevirapin, oxkarbazepin, rifabutin, telotristat, zanubritinib
c) slabé	49−20 %	aprepitant, eslikarbazepin, metamizol, metylprednisolon, oritavancin, pioglitazon, prednison, rilpivirin, rufinamid, tikagrelor, topiramát, troglitazon, vemurafenib

CYP3A4 – cytochróm P450 3A4

Súbežné podávanie námelových alkaloidov so silnými a stredne silnými inhibítormi CYP3A4 je nevyhnutné považovať za rizikové, a je potrebné sa mu vyhnúť. V prípade ergotamínu a dihydroergotamínu je dokonca považované za kontraindikované.

Súbežné podávanie námelových alkaloidov so silnými a stredne silnými induktormi CYP3A4 je spojené s rizikom zlyhania terapie, a je potrebné sa mu vyhnúť.

Námelové alkaloidy sa kvôli navodenej vazokonstrikcii nesmú podávať súčasne s liekmi, ktoré majú vazokonstrikčný účinok. Medzi také lieky patria najmä triptány. To z dôvodu predbežnej opatrnosti vyžaduje dodržiavať bezpečnostné intervaly odstupov podania jednotlivých liečiv. Napríklad v prípade sumatriptanu sa odporúča pred jeho užitím počkať najmenej 24 hodín po užití ergotamínu alebo iného triptánu. Naopak, odporúča sa počkať najmenej šesť hodín po užití sumatriptánu pred užitím ergotamínu a najmenej 24 hodín pred užitím iného triptánu. Konkrétne časové odstupy uvádza tabuľka 4.

Tab. 4 Odporúčanie časových odstupov pri súbežnej terapii rôznymi triptánmi alebo triptánmi a ergotamínom či dihydroergotamínom 

situácia	odporučenie časového odstupu (v hodinách)
	almotriptán	eletriptán	frovatriptán	naratriptán	rizatriptán	sumatriptán	zolmitriptán
triptán po užití ergotamínu/DHE	24	24	24	24	24	24	24
ergotamín/DHE po užití triptánu	6	24	24	24	6	6	24
triptán po užití iného triptánu	24	24	24	24	24	24	24

DHE – dihydroergotamín

Liekové interakcie triptánov

Triptány v súčasnosti už patria medzi klasické antimigreniká. Tvoria na prvý pohľad homogénnu skupinu liečiv s totožným alebo veľmi blízkym mechanizmom účinku (selektívni agonisti pôsobiaci na serotonínovom 5-HT_1B/1D receptore, iba eletriptán vykazuje tiež relevantnú 5-HT_1F agonistickú aktivitu). Mechanizmus účinku triptánov súvisí tak s ich klinickým účinkom, ako aj s ich nežiaducimi účinkami, najmä s vazokonstrikciou (danou agonistickým účinkom na serotonínovom 5-HT_1B/1D receptore).

Farmakokinetické liekové interakcie triptánov

Triptány majú odlišný osud v organizme, daný odlišnými cestami svojej biotransformácie, a preto majú odlišné farmakokinetické liekové interakcie. Na metabolizme triptánov sa spolupodieľajú rôzne izoenzýmy cytochrómu P450 a monoaminooxidáza A (MAO-A).

Sumatriptán je majoritne (> 80 %) metabolizovaný cestou MAO-A, a to za vzniku farmakologicky neaktívneho metabolitu [9]. To vysvetľuje klinicky významné šesťnásobné zvýšenie expozície sumatriptánu v prípade jeho súbežného podávania so selektívnym inhibítorom MAO-A moklobemidom [10,11].

Naratriptán sa metabolizuje len čiastočne, mierne nad 50 % podanej dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme, z malej časti je metabolizovaný CYP1A2 a CYP3A4 a nemožno vylúčiť, že zrejme za účasti flavínovej monooxygenázy (FMO1 alebo FMO3) [12]. Naratriptán tak s najväčšou pravdepodobnosťou nepredstavuje riziko liekových interakcií na podklade ovplyvnenia ich metabolizmu.

Zolmitriptán sa metabolizuje prevažne (40 %) cestou CYP1A2, čiastočne (10-20 %) tiež cestou MAO-A, pričom hlavným metabolitom vznikajúcim cestou CYP1A2 je N-desmetyl-zolmitriptán [13]. In vitro fluvoxamín už vo veľmi nízkych koncentráciách silne inhibuje tvorbu N-desmetyl-zolmitriptánu [14]. Súbežné podávanie selektívneho inhibítora MAO-A moklobemidu zvýšilo expozíciu zolmitriptánu iba o 48 %, pričom súčasne zvýšilo tvorbu N-desmetyl-zolmitriptánu o 105 % (t.j zvýšilo metabolizáciu alternatívnou cestou CYP1A2).

Rizatriptán sa metabolizuje majoritne (> 60 %) cestou MAO-A, zdá sa, že z malej časti je tiež metabolizovaný cestou MAO-B [15,16]. Súbežné podávanie inhibítora MAO-A moklobemidu zvyšuje expozíciu rizatriptánu o 121 % a jeho hlavného metabolitu (N-desmetyl-rizatriptanu) o 425 % [17].

Almotriptán sa metabolizuje len čiastočne, približne 50 % podanej dávky sa vylučuje močom v nezmenenej forme [18]. Biotransformácia prebieha z väčšej časti cestou MAO-A a podieľa sa na nej aj CYP3A4 a CYP2D6 [19]. Inhibítor MAO-A moklobemid zvyšuje pri súbežnom podávaní expozíciu almotriptánu iba o 37 %, silný inhibítor CYP3A4 ketokonazol potom expozíciu almotriptánu zvyšuje o 57 % [20,21]. Štúdia preukazujúca liekovú interakciu s inhibítormi CYP2D6 doteraz nebola vykonaná.

Eletriptán je jediným triptánom, ktorý sa majoritne (> 80 %) metabolizuje cestou CYP3A4 a z malej časti (okolo 10 %) potom cestou CYP2D6, preto nemôže prekvapiť, že silné inhibítory CYP3A4 pri súbežnom podávaní zvyšujú expozíciu eletriptánu na 491 % a stredne silné inhibítory CYP3A4 zvyšujú expozíciu eletriptánu na 103-174 % [22,23]. V experimentálnej štúdii u potkanov bolo preukázané, že ak je eletriptán aplikovaný podkožne, nevedie jeho súbežné podávanie s inhibítormi CYP3A4 ku klinicky významnej liekovej interakcii, z čoho vyplýva, že k liekovej interakcii dochádza najmä cestou inhibície intestinálnej CYP3A4 [24].

Frovatriptán sa čiastočne (< 20 %) metabolizuje cestou CYP1A2 [25]. Silný inhibítor CYP1A2 zvyšuje expozíciu súbežne podávanému frovatriptánu iba o 39 % (u mužov) a o 41 % (u žien) [26].

Triptány tak je možné z hľadiska farmakokinetických liekových interakcií rozdeliť na tri skupiny:

a) Triptány s minimálnym alebo malým rizikom farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku inhibície alebo indukcie ich metabolizmu, medzi ktoré patria:

• almotriptán (MAO-A ↑, CYP3A4 ↑, CYP2D6 ↑),
• frovatriptán (MAO-A 0, CYP1A2 ↑ až ↑↑),
• naratriptán (MAO-A ↑, CYP1A2 ↑, CYP3A4 ↑),
• zolmitriptán (MAO-A ↑, CYP1A2 ↑).

V tejto skupine triptánov síce dochádza k liekovým interakciám v dôsledku inhibície alebo indukcie metabolizmu, ale tieto liekové interakcie nie sú klinicky významné a môžu sa uplatniť iba výnimočne u konkrétnych pacientov, napr. s genetickým polymorfizmom príslušného enzýmu alebo alternatívnej metabolickej cesty.

b) Triptány metabolizované z viac ako 60% cestou CYP3A4:

• eletriptán (↑↑↑).

Eletriptán sa podľa vyjadrenia držiteľa rozhodnutia o registrácii v ČR nesmie podávať spoločne so silnými inhibítormi CYP3A4.

c) Triptány metabolizované z viac ako 60 % cestou MAO-A:

• rizatriptán (↑↑),
• sumatriptán (↑↑↑).

Sumatriptán aj rizatriptán sú podľa vyjadrení držiteľov rozhodnutia o registrácii kontraindikované pri súčasnom podávaní silného inhibítora MAO-A moklobemidu.

Zhrnutie vyššie uvedených informácii uvádza tabuľka 5.

Tab. 5 Liekové interakcie triptánov na podklade inhibície alebo indukcie ich biotransformácie ako zmena celkovej expozície (podľa výsledkov klinických štúdií)

		sumatriptán	naratriptán	zolmitriptán	rizatriptán	almotriptán	eletriptán	frovatriptán
MAO-A	inhibícia	↑ 600 %	-	↑ 26 %	↑ 121 %	↑ 37 %	-	↑ 20 %
CYP1A2	inhibícia	-	-	↑ 48 %	-	-	-	↑ 40 %
	indukcia	-	-	↓ 18 %	-	-	-	-
CYP3A4	inhibícia	-	-	-	-	↑ 57 %	↑ 491 %	-
	indukcia	-	-	-	-	-	-	-

CYP1A2/3A4 – cytochróm P45 1A2/3A4; MAO-A – monoaminooxidáza A

V súvislosti s inhibíciou MAO-A je nevyhnutné doplniť, že mnoho „prírodných“ látok má klinicky významnú MAO-A inhibičnú aktivitu. Serotonínový syndróm ako dôsledok inhibície MAO-A tak bol pozorovaný pri kombinácii serotonergne pôsobiacich liekov, pokiaľ boli súbežne podávané extrakty z ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), harmaly stepnej (Peganum harmala) alebo rozchodnice ružovej (Rhodiola rosea) [27−29].

S veľkou pravdepodobnosťou sú všetky triptány substráty transportného systému organických katiónov (organic cation transporter 1, OCT1), najmä pri ich vychytávaní hepatocytmi, aj keď dôkazy sú k dispozícii iba pre sumatriptán, naratriptán, rizatriptán a zolmitriptán, a to ešte zo štúdií in vitro [ 30]. Z klinického hľadiska je zatiaľ iba známe, že genetický polymorfizmus OCT1 (v prípade jedincov so stratou transportnej aktivity OCT1, napr. polymorfizmu rs12208357, rs7255763, rs34130495 alebo 34059508) je spojený s dvojnásobnou expozíciou sumatriptánu. Či súbežné podávanie inhibítorov OCT1 bude mať podobný efekt, nie je doposiaľ známe, je to však pravdepodobné, najmä u najsilnejších inhibítorov OCT1, ako sú emtricitabín alebo verapamil [31,32].

Vzhľadom na to, že OCT1 je zodpovedný za transport triptánov do pečene (tu sa potom triptány biotransformujú) a do CNS (tu triptány majú farmakodynamický efekt), je úloha OCT1 zrejme veľmi dôležitá nielen z hľadiska ich farmakokinetických vlastností, ale aj z hľadiska ich klinickej účinnosti. Inhibícia OCT1 by totiž mohla prispievať k zníženiu účinku triptánov, ako napokon bolo preukázané pre iný substrát OCT1 lamotrigín [33]. Prehľad inhibítorov OCT1 uvádza tabuľka 6.

Tab. 6 Prehľad silných inhibítorov OCT1 in vitro*

príklady inhibítorov OCT1

amitriptylín, atropín, bosutinib, cyklosporín, citalopram, difenhydramín, diltiazém, doxazosin, emtricitabín, chinidín, chlorpromazin, imatinib, imipramin, karvedilol, klopidogrel, kodeín, memantín, ondansetron, pazopanib, prazosín, pyrimetamín, ritonavir, spironolakton, verapamil

*z tohto dôvodu nie je možné rozdeliť inhibítory OCT1 na silné, stredne silné a slabé

OCT1 − transportný systém organických katiónov 1, organic cation transporter 1

Klinické štúdie preukazujúce liekové interakcie inhibítorov OCT1 s inými liekmi, ako sú triptány, sú už k dispozícii. Napríklad inhibícia intestinálnej OCT1 vedie k zvýšeniu výskytu gastrointestinálnej intolerancie metformínu [34]. V prípade inhibítorov protónovej pumpy autori zistili, že súčasné užívanie metformínu a inhibítorov protónovej pumpy vedie k zvýšeniu rizika gastrointestinálnej intolerancie metformínu 1,84-krát (1,32-2,57-krát na 95% hladine spoľahlivosti; p = 0,011).

Farmakodynamické liekové interakcie triptánov

Vazokonstrikčné pôsobenie triptánov sme už spomenuli v súvislosti s ich súbežným podávaním s námelovými alkaloidmi.

Vďaka mechanizmu účinku majú triptány sérotonergný efekt a ich kombinácia s inými sérotonergnými liekmi môže viesť k zvýšeniu rizika vzniku sérotonínového syndrómu [35]. Triptány sú našťastie používané intermitentne, a navyše všeobecne majú nižšie riziko serotonergného pôsobenia, a preto uvedené riziko našťastie nie je príliš vysoké [36].

FDA (FDA Information for Healthcare Professionals) preskúmal 27 správ hlásenia serotonínového syndrómu pri súčasnom užívaní antidepresív zo skupiny selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI) alebo inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (SNRI) a triptánov. V dvoch prípadoch išlo o život ohrozujúci nežiaduci účinok, v ďalších 13 prípadoch bola nutná hospitalizácia pacientov. Prejavy serotonínového syndrómu boli veľmi variabilné a zahŕňali respiračné zlyhanie, bezvedomie, mániu, halucinácie, zmätenosť, závraty, hypertermiu, hypertenziu, potenie, tras, slabosť a ataxiu. V celkovo ôsmich prípadoch došlo ku vzniku serotonínového syndrómu po nedávnom zvýšení dávky alebo po začatí terapie ďalším serotonínergným liekom (SSRI, resp. SNRI alebo triptánom). Medián doby vzniku serotonínového syndrómu po zmene dávky alebo po začatí terapie ďalším serotonínergným liečivom bol 24 hodín, s rozptylom 10 minút až šesť dní. Následne boli dostupné informácie zhrnuté a podrobené preskúmaniu a bolo konštatované, že z celkovo 40 kazuistík, ktoré sa týkali výskytu serotonínového syndrómu pri súčasnom podávaní antidepresív SSRI/SNRI a triptánov a boli publikované v odbornej literatúre alebo zhromaždené FDA, iba 10 spĺňa Sternbachove diagnostické kritériá pre serotonínový syndróm a žiadna z nich nespĺňa Hunterove kritériá pre serotonínovú toxicitu, resp. nebola k dispozícii náležitá dokumentácia [37]. Hoci podľa autorov neexistujú jednoznačné dôkazy pre potvrdenie liekovej interakcie, je vzhľadom na závažnosť serotonínového syndrómu namieste zvýšená opatrnosť.

Väčšina prípadov serotonínového syndrómu (84 %) sa vyskytuje pri zahájení liečby druhým serotonínergným liekom alebo pri zvýšení jeho dávkovania. Z tohto dôvodu sa niektorí autori domnievajú, že súčasnému podávaniu tramadolu a antidepresív by sa malo úplne vyhnúť [38]. Pred súčasným podávaním antimigreník zo skupiny triptánov a opioidných analgetík a tramadolu varujú Ansari a kol., podľa ktorých je pri takej kombinácii značný potenciál vzniku serotonínového syndrómu [39]. Podobne je možné predpokladať zvýšené riziko serotonínového syndrómu v prípade, že sú triptány súbežne podávané s inhibítormi MAO-A, alebo s neselektívnymi inhibítormi MAO (napr. s linezolidom). Dôvodom je súbeh farmakokinetickej liekovej interakcie (zvýšenie expozície všetkým triptánom s výnimkou naratriptánu a eletriptánu) a farmakodynamickej liekovej interakcie (zvýšenie sérotonergnej aktivity).

Literatúra

[1] SÚKL 8. 7. 2013. Dostupné na: https://www.sukl.cz/namelove-alkaloidy-omezeni-pouziti?highlightWords=2013+n%C3%A1melov%C3%A9+alkaloidy

[2] Couet W, Mathieu HP, Fourtillan JB. Effect of Ponsinomycin on the Pharmacokinetics of Dihydroergotamine Administered Orally. Fundam Clin Pharmacol 1991; 5: 47–52.

[3] Althaus M, Retzow A, Castell JV, et al. In vitro identification of the cytochrome P450 isoform responsible for the metabolism of alpha-dihydroergocryptine. Xenobiotica 2000; 30: 1033–1045.

[4] FDA Adverse Event Reporting System (FAERS) Public Dashboard, FDA, USA, 2021. Dostupné na: https://www.fda.gov/drugs/fda-adverse-event-reporting-system-faers/fda-adverse-event-reporting-system-faers-public-dashboard

[5] de Mey C, Althaus M, Ezan E, Retzow A. Erythromycin increases plasma concentrations of alpha-dihydroergocryptine in humans. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 142–148.

[6] Kellerman D, Kori S, Forst A, et al. Lack of drug interaction between the migraine drug MAP0004 (orally inhaled dihydroergotamine) and a CYP3A4 inhibitor in humans. Cephalalgia 2012; 32: 150–158.

[7] FDA Full Prescribing Information: D.H.E. 45® (dihydroergotamin), 9/2009. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/005929s044lbl.pdf

[8] FDA Full Prescribing Information: Migranal® (dihydroergotamin), 8/2019. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/020148Orig1s025lbl.pdf

[9] Dixon CM, Park GR, Tarbit MH. Characterization of the enzyme responsible for the metabolism of sumatriptan in human liver. Biochem Pharmacol 1994; 47: 1253–1257.

[10] Blier P, Bergeron R. The safety of concomitant use of sumatriptan and antidepressant treatments. J Clin Psychopharmacol 1995; 15: 106–109.

[11] FDA Full Prescribing Information: Imitrex® (sumatriptan), 7/2018. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020080s052lbl.pdf

[12] FDA Full Prescribing Information: Amerge® (naratriptan), 11/2016. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/020763s011lbl.pdf

[13] Wild MJ, McKillop D, Butters CJ. Determination of the human cytochrome P450 isoforms involved in the metabolism of zolmitriptan. Xenobiotica 1999; 29: 847–857.

[14] Yu LS, Yao TW, Zeng S. In vitro metabolism of zolmitriptan in rat cytochromes induced with beta-naphthoflavone and the interaction between six drugs and zolmitriptan. Chem Biol Interact 2003; 146: 263–272.

[15] Iwasa T, Sano H, Sugiura A, et al. An in vitro interethnic comparison of monoamine oxidase activities between Japanese and Caucasian livers using rizatriptan, a serotonin receptor 1B/1D agonist, as a model drug. Br J Clin Pharmacol 2003; 56: 537–544.

[16] Ucar G. Interaction of Rizatriptan with Rat Liver Monoamine Oxidases. Hacettepe University, Journal of Faculty of Pharmacy 2004; 24: 25–35.

[17] van Haarst AD, Gerven JMA, Cohen AF, et al. The effects of moclobemide on the pharmacokinetics of the 5-HT1B/1D agonist rizatriptan in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: 190–196.

[18] Buzzi MG. Pathways to the best fit of triptans for migraine patients. Cephalalgia 2008; 28 (Suppl 2): 21–27.

[19] McEnroe JD, Fleishaker JC. Clinical pharmacokinetics of almotriptan, a serotonin 5-HT(1B/1D) receptor agonist for the treatment of migraine. Clin Pharmacokinet 2005; 44: 237–246.

[20] Fleishaker JC, Ryan KK, Jansat JM, et al. Effect of MAO-A inhibition on the pharmacokinetics of almotriptan, an antimigraine agent in humans. Br J Clin Pharmacol 2001; 51: 437–441.

[21] Fleishaker JC, Herman BD, Carel BJ, Azie NE. Interaction between ketoconazole and almotriptan in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 2003; 43: 423–427.

[22] Kim YK, Shin KH, Alderman J, et al. Pharmacokinetics and tolerability of eletriptan hydrobromide in healthy Korean subjects. Drug Des Devel Ther 2018; 12: 331–337.

[23] FDA Full Prescribing Information: Relpax® (eletriptan), 3/2020. Dostupné na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/21016s029lbl.pdf

[24] Patel H, Desai N, Patel P, et al. Differential pharmacokinetic drug-drug interaction potential of eletriptan between oral and subcutaneous routes. Xenobiotica 2019; 49: 1202–1208.

[25] Balbisi EA. Frovatriptan: a review of pharmacology, pharmacokinetics and clinical potential in the treatment of menstrual migraine. Ther Clin Risk Manag 2006; 2: 303–308.

[26] Buchan P, Wade A, Ward C, et al. Frovatriptan has no clinically significant interaction with fluvoxamine. Cephalalgia 2001; 21: 427.

[27] Bonetto N, Santelli L, Battistin L, Cagnin A. Serotonin syndrome and rhabdomyolysis induced by concomitant use of triptans, fluoxetine and hypericum. Cephalalgia 2007; 27: 1421–1423.

[28] Bakim B, Sertcelik S, Tankaya O. A Case of Serotonin Syndrome with Antidepressant Treatment and Concomitant use of The Herbal Remedy (Peganum Harmala). Bull Clin Psychopharmacol 2012; 22: 359–361.

[29] Maniscalco I, Toffol E, Giupponi G, Conca A. The interaction of Rhodiola rosea and antidepressants. A case report. Neuropsychiatr 2015; 29: 36–38.

[30] Matthaei J, Kuron D, Faltraco F, et al. OCT1 mediates hepatic uptake of sumatriptan and loss-of-function OCT1 polymorphisms affect sumatriptan pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2016; 99: 633–641.

[31] Zeng Q, Bai M, Li C, et al. Multiple Drug Transporters Contribute to the Placental Transfer of Emtricitabine. Antimicrob Agents Chemother 2019; 63: e00199–e00219.

[32] Ahlin G, Karlsson J, Pedersen JM, et al. Structural requirements for drug inhibition of the liver specific human organic cation transport protein 1. J Med Chem 2008; 51: 5932–5942.

[33] Dickens D, Owen A, Alfirevic A, et al. Lamotrigine Is a Substrate for OCT1 in Brain Endothelial Cells. Biochem Pharmacol 2012; 83: 805–814.

[34] Dujic T, Zhou K, Donnelly LA, et al. Association of Organic Cation Transporter 1 With Intolerance to Metformin in Type 2 Diabetes: A GoDARTS Study. Diabetes 2015; 64: 1786–1793.

[35] Fine A, Bastings E. Triptans and serotonin syndrome. Headache 2012; 52: 1184–1185.

[36] Culbertson VL, Rahman SE, Bosen GC, et al. Implications of Off-Target Serotoninergic Drug Activity: An Analysis of Serotonin Syndrome Reports Using a Systematic Bioinformatics Approach. Pharmacotherapy 2018; 38: 888–898.

[37] Ewans RW, Tepper SJ, Shapiro RE, et al. The FDA alert on serotonin syndrome with use of triptans combined with selective serotonin reuptake inhibitors or selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: American Headache Society position paper. Headache 2010; 50: 1089–1099.

[38] Park SH, Wackernah RC, Stimmel GL, et al. Serotonin syndrome: is it a reason to avoid the use of tramadol with antidepressants? J Pharm Pract 2014; 27: 71–78.

[39] Ansari H, Kouti L. Drug Interaction and Serotonin Toxicity with Opioid Use: Another Reason to Avoid Opioids in Headache and Migraine Treatment. Curr Pain Headache Rep 2016; 20: 50.

PharmDr. Josef Suchopár

DrugAgency, a.s.

Klokotská 833/1a, 142 00 Praha 4

e-mail: suchopar@drugagency.cz

Zdroj: Remedia 2021; 3, 31: 284–291, dostupné na www.remedia.cz

Pokračovanie článku nájdete tu.