A J O V Y

Brno hostilo v dňoch 9. – 11. apríla 2026 už XVI. sympózium o liečbe bolesti s medzinárodnou účasťou. Odbornej garancie sa ujali MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., predseda Sekcie pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy ČNS (Czech Headache Society), a doc. MUDr. Tomáš Gabrhelík, Ph.D., predseda Spoločnosti pre štúdium a liečbu bolesti. Sympózium spoločnosti Teva zameralo svoju pozornosť na profylaktickú terapiu migrény.

Profesor Piero Barbanti (San Raffaele University, Rím) na úvod svojej prednášky „Raising the bar in migraine prophylaxis“ ocenil veľký počet centier pre bolesť hlavy v Českej republike, kvalitu starostlivosti aj zapojenie českých odborníkov do klinického výskumu v tejto oblasti. Kriticky zhodnotil profylaktickú liečbu migrény v minulosti s takmer až zúfalou potrebou nových, lepších liečiv. Konvenčná liečba, ktorej hlavnými zástupcami boli tricyklické antidepresíva, antikonvulzívne pôsobiace látky, betablokátory, blokátory kalciového kanála a sartany, sa vyznačovala nanajvýš strednou účinnosťou a vysokou frekvenciou nežiaducich účinkov [1]. K posunu prispel objav CGRP (calcitonin gene‑related peptide), ktorý je kľúčovým hráčom v patofyziológii migrény. Jeho pôsobenie v periférnom aj centrálnom nervovom systéme poskytlo základ pre terapeutické zacielenie (moduláciu signalizácie CGRP) u migrény [2,3]. Do klinickej praxe sa postupne dostali nové liekové skupiny – monoklonálne protilátky (mAbs) proti CGRP alebo jeho receptoru a gepanty. V praxi sa teraz vynorila otázka, ktorú molekulu použiť.

Prednášajúci v prehľade porovnal dostupné anti‑CGRP liečivá (tab. 1). Eptinezumab sa ako jediný podáva intravenózne (i.v.), erenumab predstavuje jedinú humánnu mAb a cieli na receptor pre CGRP, fremanezumab umožňuje dvojaký režim aplikácie a galkanezumab má ako jediný nasycovaciu dávku. Gepanty cielia rovnako na receptor pre CGRP, podávajú sa perorálne, a to denne alebo obdeň.

Profesor Barbanti tiež zdôraznil rozdiely vo farmakokinetike (tab. 2). Eptinezumab, aplikovaný i.v., sa vyznačuje veľmi krátkym časom do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie. Všetky mAbs sú v dôsledku eliminácie prostredníctvom retikuloendotelového systému bezproblémové z hľadiska ochorenia/funkcie pečene a obličiek, oproti tomu gepanty podliehajú metabolizovaniu v pečeni cez cytochróm P450, je tu teda určité riziko liekových interakcií.

Zvýšili sme teda latku v terapii migrény? Profesor Barbanti zhrnul nepopierateľné fakty: od nešpecifickej terapie sme sa posunuli k liečbe špecifickej, z hľadiska miesta účinku od centrálneho k periférnemu, účinnosť liečby je veľmi dobrá, s krátkou latenciou, a v prípade injekčných prípravkov s nízkou frekvenciou dávkovania nie je potrebná postupná titrácia dávky, liečba sa vyznačuje veľmi dobrou bezpečnosťou, znášanlivosťou aj adherenciou a má len málo kontraindikácií.

Prednášajúci sa ďalej zameral na rozdiely medzi jednotlivými liečivami. Všetky anti‑CGRP mAbs sú účinné, ale podľa ďalších zistení sa mAbs zacielené na ligand javia byť účinnejšími ako mAbs zacielené na receptor. Dôkazy poskytla napríklad sieťová metaanalýza, ktorá sledovala pacientov s 2 – 4 predchádzajúcimi zlyhaniami liečby a porovnávala účinnosť rôznych mAbs [4]. Nejde o priame (head‑to‑head) porovnanie, avšak výsledky analýzy demonštrujú, že mAbs cieliace na ligand majú potenciál dosahovať väčší pokles počtu dní s migrénou v mesiaci (monthly migraine days, MMD) (priemerný rozdiel [mean difference, MD] –1,55, 95 % vierohodný interval [credible interval, CrI] –2,43 až –0,44) a vyššiu mieru odpovede aspoň o 50 % (pomer rizík [risk ratio, RR] 1,52, 95 % CrI 1,04 až 2,21).

Výbornú účinnosť aj rozdiely medzi jednotlivými liečivami predkladajú popri randomizovaných klinických štúdiách (randomized clinical trials, RCT) tiež dáta z klinickej praxe (tzv. real‑world evidence, RWE), kde anti‑CGRP terapia vykazuje oproti štúdiám oveľa vyššiu účinnosť (graf 1) [5 – 15]. Profesor Barbanti vyzdvihol dôkazy o vysokej účinnosti fremanezumabu a galkanezumabu aj rozdiel oproti erenumabu, ktorý cieli na CGRP receptor, z reálnej klinickej praxe. Podobné výsledky boli zaznamenané tiež v prípade ≥ 75 % odpovedí (tzv. superrespondérov) na liečbu.

Observačná štúdia autorov Schiano di Cola a kol. [16] z reálnej praxe, ktorá si dala za cieľ porovnať mAbs proti CGRP (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab) a mAb proti receptoru pre CGRP (erenumab), ukázala, že v treťom a šiestom mesiaci boli výsledky liečby porovnateľné, avšak v skupine s mAbs, ktoré cielia na ligand, bol zistený významne vyšší podiel superrespondérov pri podobnom celkovom percente respondérov [17]. Vyššiu účinnosť anti‑CGRP mAbs demonštroval profesor Barbanti ďalej na výsledkoch štúdií EARLY [9], GARLIT [10] a FRIEND2 [17] v reálnej klinickej praxi (tab. 3). Prednášajúci pripomenul, že efekt všetkých mAbs je priaznivý, ale je dobré poznať rozdiely.

Aké ďalšie zistenia priniesla RWE? Častými komorbiditami migrény sú úzkosť a depresia; dôkazy hodnotiace účinnosť preventívnej liečby migrény u pacientov s psychiatrickými komorbiditami sú však obmedzené. Práca Liptona a kol. [18] sledovala z tohto pohľadu terapiu fremanezumabom. Išlo o prvú placebom kontrolovanú, randomizovanú klinickú štúdiu špeciálne navrhnutú k posúdeniu pacientov s migrénou a komorbidnou depresívnou poruchou, ktorá preukázala významné zmiernenie migrenóznych a súčasne depresívnych symptómov jediným farmakologickým zásahom. Zaradení boli pacienti s epizodickou aj chronickou migrénou a anamnézou závažnej depresívnej poruchy po dobu 12 mesiacov alebo dlhšie pred skríningom a s aktívnymi príznakmi depresie v čase skríningu.

Pre porovnanie znášanlivosti anti‑CGRP mAbs prezentoval profesor Barbanti štúdiu z reálnej praxe autorov Sun a kol., ktorí využili dáta zo systému hlásenia nežiaducich účinkov amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (Food and Drug Administration, FDA) [19]. Z databázy FAERS boli vyťažené všetky záznamy nežiaducich príhod u erenumabu, galkanezumabu, fremanezumabu a eptinezumabu z obdobia od prvého štvrťroka roku 2018 do prvého štvrťroka 2023. Celkovo bolo získaných 38 515 hlásení o erenumabe, 19 485 hlásení o galkanezumabe, 5 332 hlásení o fremanezumabe a 2 460 hlásení o eptinezumabe, väčšinou z druhého až tretieho roku po uvedení na trh. Medzi časté nežiaduce účinky erenumabu patrili zápcha (17,93 %), bolesť v mieste injekcie (14,08 %) a alopecia (7,23 %). Nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytovali častejšie u galkanezumabu, zahŕňali výraznú bolesť v mieste injekcie (24,37 %), erytém v mieste injekcie (5,35 %) a krvácanie v mieste injekcie (4,97 %). Častými nežiaducimi účinkami súvisiacimi s fremanezumabom boli bolesť v mieste injekcie (13,10 %), erytém v mieste injekcie (7,02 %) a svrbenie v mieste injekcie (5,47 %). Únava (13,54 %), podráždenie v krku (9,02 %) a svrbenie (8,20 %) boli najčastejšími nežiaducimi účinkami eptinezumabu. Opäť nejde o priame porovnanie, avšak tieto dáta môžu poskytnúť určitý návod pre voľbu liečiva v klinickej praxi.

Štúdia Songa a kol. [20] sa zamerala na hlásenie nežiaducich príhod u gepantov. Z databázy boli spracované hlásenia od začiatku roku 2020 do konca roku 2024. Identifikovaných bolo celkovo 7 766 hlásení u rimegepantu, 3 672 hlásení u atogepantu, 1 958 hlásení u ubrogepantu a 463 hlásení u zavegepantu. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami u rimegepantu boli abnormálne pocity (6,81 %), u atogepantu zápcha (16,09 %), v prípade ubrogepantu únava (7,19 %) a u zavegepantu dysgeúzia (45,18 %). RWE dokazuje vyššiu mieru zápchy u erenumabu a atogepantu, (obr. 1) [14,21 – 24]. Rovnako vo švédskej štúdii bola zápcha významne častejšia u erenumabu (51,5 %) v porovnaní s fremanezumabom (4,2 %) a galkanezumabom (12,9 %), graf 2A [25]. Závery naznačujú potenciálnu súvislosť medzi zlou odpoveďou na liečbu a zápchou. Ako ukazuje graf 2B, v skupine so závažnou zápchou bol zaznamenaný vyšší podiel non‑respondérov. Prednášajúci poukázal na výrazný rozdiel vo výskyte gastrointestinálnych symptómov u atogepantu a fremanezumabu, tabuľka 4 prezentuje dáta z reálnej klinickej praxe. Liečba fremanezumabom je pri vysokej účinnosti u epizodickej aj chronickej migrény asociovaná len s nízkou frekvenciou týchto ťažkostí.

Prednášajúci vysvetlil pravdepodobný mechanizmus účinku vzniku zápchy súvisiaci s blokádou receptoru pre CGRP. CGRP sa totiž popri receptore pre CGRP viaže tiež na štrukturálne podobný amylínový receptor (AMY1R). Pri blokáde CGRP zostáva receptor voľný a obmedzuje sa množstvo ligandu, oproti tomu pri simultánnej blokáde receptoru pre CGRP a AMY1R dochádza k nerovnováhe v signalizácii v gastrointestinálnom trakte a k prejavom zápchy.

Profesor Barbanti zhrnul, že k dispozícii máme účinné lieky, pre personalizovanú voľbu lieku v klinickej praxi je zároveň žiaduce poznať prípadné rozdiely – v účinnosti, znášanlivosti a bezpečnosti. Anti‑CGRP terapia sa vyznačuje rýchlou a trvalou účinnosťou. Ide o selektívnu a špecifickú liečbu s optimálnym pomerom účinnosti a znášanlivosti. Je efektívna naprieč rôznymi podtypmi migrény (epizodická, chronická, bolesť hlavy z nadmerného užívania medikácie – medication overuse headache, MOH) aj v prípade komorbidít (fremanezumab u depresie). Podľa RWE dosahuje anti‑CGRP terapia vyššiu účinnosť ako v RCT; účinnosť aj znášanlivosť mAbs sú lepšie u látok cieliacich na ligand ako na receptor pre CGRP. Pokiaľ ide o porovnanie gepantov a mAbs, gepanty sa používajú v terapii akútnej aj profylaktickej, majú odlišný spôsob metabolizovania, podávajú sa perorálne, ich znášanlivosť je horšia. Diskutovanými otázkami zostávajú špeciálne populácie pacientov (mladší ako 18 rokov, starší ako 65 rokov, pacienti s fibromyalgiou či kardiocerebrovaskulárnou anamnézou aj.), tzv. superrespondéri aj absolútni non‑respondéri.

Prednášajúci v závere prezentoval kazuistiku pacientky. Obézna žena, 40 rokov, trpí na chronickú migrénu a veľkú depresívnu poruchu. Ataky migrény prežíva denne, trpí na MOH (akútna terapia migrény: 25 – 30 tabliet zolmitriptánu/mesiac, 18 – 31 tabliet ibuprofénu 600 mg/mesiac). V anamnéze prítomné zlyhanie desiatich profylaktických terapií (gabapentín, topiramát, valproát, amitriptylín, acetazolamid, bisoprolol, propranolol, cinarizín, flunarizín, sertralín). Aktuálne užíva escitalopram v dávke 10 mg/deň a ako preventívnu liečbu migrény neinvazívnu elektrickú supraorbitálnu neurostimuláciu. Akú liečbu u pacientky zvoliť a prečo?

Vybraná bola terapia erenumabom v dávke 140 mg subkutánne každých 28 dní po normalizácii hodnôt tlaku (u pacientky zaznamenané kolísavé hodnoty diastolického tlaku). Erenumab je podľa RCT aj RWE efektívny v terapii chronickej migrény s MOH a u pacientov po zlyhaní liečby. Ďalej bola u pacientky zahájená terapia kandesartanom 16 mg/deň a venlafaxínom 150 mg/deň, pre ich efekt v profylaxii migrény [26,27], a pacientka bola edukovaná ohľadom nízkokalorickej diéty s cieľom redukovať telesnú hmotnosť.

Pri kontrole o tri mesiace sa stav pacientky zlepšil. Tlak krvi sa normalizoval, nálada sa vylepšila, telesná hmotnosť znížila o 7 kg. Frekvencia migrén klesla z dennej na 14/mesiac, došlo k poklesu užívania akútnej analgetickej medikácie (zolmitriptán – 9 dní v mesiaci), ku zníženiu závažnosti bolestí hlavy a migrény (skóre HIT‑6 58, skóre MIDAS 75). Pacientka trpí na zápchu (pravdepodobne v nadväznosti na liečbu erenumabom). Preto sa rozhodlo o zmene terapie na fremanezumab 225 mg každých 30 dní. Frekvencia migrén výrazne klesla na 6/mesiac, znížila sa ich intenzita (skóre HIT‑6 44, skóre MIDAS 30). V terapii kandesartanom a venlafaxínom sa pokračovalo v rovnakých dávkach, pacientka bola edukovaná ohľadom fyzickej aktivity. Profesor Barbanti záverom znovu zdôraznil personalizáciu liečby podľa potrieb a preferencií pacienta s využitím dostupných liečiv.

Redakčne spracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Literatúra

[1] Peer Tfelt‑Hansen P, Olesen J. Taking the Negative View of Current Migraine Treatments. CNS Drugs 2012; 26: 375–382.
[2] Russo AF, Hay DL. CGRP physiology, pharmacology, and therapeutic targets: migraine and beyond. Physiol Rev 2022; 103: 1565–1644.
[3] Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies – successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol 2018; 14: 338–350.
[4] Wang X, Wen D, He O, et al. Efficacy and safety of monoclonal antibody against calcitonin gene‑related peptide or its receptor for migraine patients with prior preventive treatment failure: a network meta‑analysis. J Headache Pain 2022; 23: 105.
[5] Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri‑Minet M, et al. Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two‑to‑four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b study. Lancet 2018; 392: 2280–2287.
[6] Ferrari MD, Diener HC, Ning X, et al. Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet 2019; 394: 1030–1040.
[7] Mulleners WM, Kim BK, Láinez MJA, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2020; 19: 814–825.
[8] Croop R, Lipton RB, Kudrow D, et al. Oral rimegepant for preventive treatment of migraine: a phase 2/3, randomised, double‑blind, placebo‑controlled trial. Lancet 2021; 397: 51–60.
[9] Barbanti P, Aurilia C, Egeo G, et al. Erenumab in the prevention of high‑frequency episodic and chronic migraine: Erenumab in Real Life in Italy (EARLY), the first Italian multicenter, prospective real‑life study. Headache 2021; 61: 363–372.
[10] Vernieri F, Altamura C, Brunelli N, et al. Galcanezumab for the prevention of high frequency episodic and chronic migraine in real life in Italy: a multicenter prospective cohort study (the GARLIT study). J Headache Pain 2021; 22: 35.
[11] Ashina M, Lanteri‑Minet M, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two‑to‑four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi‑arm, randomised, double‑blind, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2022; 21: 597–607.
[12] Barbanti P, Goadsby PJ, Lambru G, et al. Effects of eptinezumab on self‑reported work productivity in adults with migraine and prior preventive treatment failure in the randomized, double‑blind, placebo‑controlled DELIVER study. J Headache Pain 2022; 23: 153.
[13] Tassorelli C, Nagy K, Pozo‑Rosich P, et al. Safety and efficacy of atogepant for the preventive treatment of episodic migraine in adults for whom conventional oral preventive treatments have failed (ELEVATE): a randomised, placebo‑controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol 2024; 23: 382–392.
[14] Barbanti P, Orlando B, Egeo G, et al. Evaluating the Effectiveness, Tolerability, and Safety of Eptinezumab in High‑Frequency and Chronic Migraine in Real World: EMBRACE–The First Italian Multicenter, Prospective, Real‑Life Study. Brain Sci 2024; 14: 672.
[15] Barbanti P, Egeo G, Pistoia F, et al. GIANT: a prospective, multicenter, real‑world study on the effectiveness, safety, and tolerability of atogepant in migraine patients with multiple therapeutic failures. J Headache Pain 2025; 26: 122.
[16] Schiano di Cola F, Boichini M, Ceccardi G, et al. An observational study on monoclonal antibodies against calcitonin‑gene‑related peptide and its receptor. Eur J Neurol 2023; 30: 1764–1773.
[17] Barbanti P, Egeo G, Aurilia C, et al. Early and sustained efficacy of fremanezumab over 24‑weeks in migraine patients with multiple preventive treatment failures: the multicenter, prospective, real‑life FRIEND2 study. J Headache Pain 2023; 24: 30.
[18] Lipton RB, Campos VR, Arie ZR, et al. Fremanezumab for the Treatment of Patients With Migraine and Comorbid Major Depressive Disorder: The UNITE Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 2025; 82: 560–569.
[19] Su W, Li Y, Xia B, et al. Adverse event reporting of four anti‑Calcitonin gene‑related peptide monoclonal antibodies for migraine prevention: a real‑world study based on the FDA adverse event reporting system. Front Pharmacol 2024; 14: 1257282.
[20] Song Q, Gao S, Tan Y. Adverse events associated with gepants: a pharmacovigilance analysis based on the FDA adverse event reporting system. J Headache Pain 2025; 26: 147.
[21] Barbanti P, Aurilia C, Cevoli S, et al. Long‑term (48 weeks) effectiveness, safety, and tolerability of erenumab in the prevention of high‑frequency episodic and chronic migraine in a real world: Results of the EARLY 2 study. Headache 2021; 61: 1351–1363.
[22] Vernieri F, Brunelli N, Marcosano M, et al. Maintenance of response and predictive factors of 1‑year GalcanezumAb treatment in real‑life migraine patients in Italy: The multicenter prospective cohort GARLIT study. Eur J Neurol 2023; 30: 224–234.
[23] Barbanti P, Egeo G, Proietti S, et al. Assessing the Long‑Term (48‑Week) Effectiveness, Safety, and Tolerability of Fremanezumab in Migraine in Real Life: Insights from the Multicenter, Prospective, FRIEND3 Study. Neurol Ther 2024; 13: 611–624.
[24] Vernieri F, Iannone LF, Castro FL, et al. Effectiveness and tolerability of atogepant in the prevention of migraine: A real life, prospective, multicentric study (the STAR study). Cephalalgia 2025; 45: 3331024251335927.
[25] Uzun S, Frejvall U, Petersson P, Sahin G. Constipation as a possible predictor of poor treatment response in chronic migraine: A retrospective study of anti‑calcitonin gene‑related peptide (anti‑CGRP) monoclonal antibodies and the impact of switching. Cephalalgia Rep 2024; 7: doi:10.1177/25158163241292307.
[26] Sánchez‑Rodriguez C, Sierra Á, Planchuelo‑Gómez Á, et al. Real world effectiveness and tolerability of candesartan in the treatment of migraine: a retrospective cohort study. Sci Rep 2021; 11: 3846.
[27] Bulut S, Berilgen MS, Baran A, et al. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic treatment of migraine: randomized, double‑blind, crossover study. Clin Neurol Neurosurg 2004; 107: 44–48.