A J O V Y

Chronická migréna postihuje viac ako 2 % populácie, uviedol profesor Diener v úvode svojej prezentácie. Je veľmi dôležité predísť chronifikácii pôvodnej epizodickej migrény správnou a včasnou liečbou a vyhnúť sa tak nadmernému užívaniu analgetík.¹ 

Rizikové faktory, ktoré prispievajú ku vzniku ťažko liečiteľnej migrény

K rizikovým faktorom chronifikácie patrí nadmerné užívanie alebo neúčinnosť akútnej analgetickej medikácie, obezita, psychiatrické komorbidity (ako sú depresie a úzkosť), stresujúce životné udalosti, nadmerné užívanie kofeínu a chrápanie. Je veľmi ťažké pacientov s rizikovými faktormi identifikovať a začať u nich čo najskôr s preventívnou liečbou.

Monoklonálne protilátky proti CGRP v prevencii migrény

Podľa odporúčania European Headache Federation (EHF) majú byť ponúknuté anti-CGRP monoklonálne protilátky pacientom s epizodickou alebo chronickou migrénou, u ktorých zlyhali aspoň dve predchádzajúce preventívne liečby, respektíve nemôžu užívať inú preventívnu terapiu pre komorbidity, nežiaduce účinky a nedostatočnú compliance.

V súčasnosti sú v EÚ dostupné tri monoklonálne protilátky cielené proti CGRP – fremanezumab, erenumab a galcanezumab. Štvrtou monoklonálnou protilátkou je eptinezumab, ktorý čaká na schválenie pre EÚ. Charakteristiky jednotlivých monoklonálnych protilátok zhrňuje tabuľka 1.

Tab. 1. Monoklonálne protilátky zamerané anti-CGRP v profylaxii migrény

	Fremanezumab	Erenumab	Galcanezumab	Eptinezumab
Spôsob aplikácie	Subkutánne	Subkutánne	Subkutánne	Intravenózne
Dávkovanie	Mesačne a štvrťročne	Mesačne	Mesačne	Štvrťročne
Subtyp IgG	IgG2Δa	IgG2	IgG4	IgG1
Typ protilátky	Humanizovaná	Humánna	Humanizovaná	Humanizovaná
Cieľ	CGRP ligand	CGRP receptor	CGRP ligand	CGRP ligand
Biologický polčas	31 dni	28 dní	27 dní	27

 Podľa SPC jednotlivých liekov

 IgG – imunoglobulin G; CGRP – calcitonin gene-related peptide 

 

Účinnosť anti-CGRP liečivých prípravkov u migrény s neadekvátnou odpoveďou na predchádzajúcu preventívnu liečbu

Fremanezumab

Štúdia FOCUS, ktorej výsledky boli uverejnené v časopise Lancet, sledovala pacientov (vo veku od 18 do 70 rokov) s epizodickou (EM) a chronickou migrénou (CM), u ktorých zlyhali dve až štyri predchádzajúce profylaktické lieky (z rôznych skupín), a to pre nedostatočnú účinnosť (bez odpovede po troch mesiacoch liečby) alebo pre neznášanlivosť, respektíve pre existujúce kontraindikácie (napríklad valproát u žien vo fertilnom veku).

Primárnym cieľom bola zmena od východiskovej hodnoty v 12. týždni v priemernom počte dní s migrénou. (Graf 1)

Sekundárnymi cieľmi potom boli: pomer pacientov, u ktorých došlo k 50% redukcii v priemernom mesačnom počte dní s migrénou za 4 a 12 týždňov (graf 2) a podiel pacientov s minimálne 50% redukciou počtu dní s migrénou po predchádzajúcom zlyhaní 2–4 preventívnych liekov (graf 3).

EM = epizodická migréna, CM = chronická migréna

Popis tabuľky v grafe:
Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Celá populácia

EM populácia

CM populácia

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Popis tabuľky v grafe:
Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

4 týždne po prvej dávke

12 týždňov po prvej dávke

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Výsledky svedčia o pretrvávajúcom účinku fremanezumabu v čase.⁴ 

Popis tabuľky v grafe:

Zlyhanie dvoch tried

Zlyhanie troch tried

Zlyhanie štyroch tried

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Z grafu je zjavný trend znižovania významu placeba so stúpajúcim počtom tried perorálnych liekov, ktoré v prevencii zlyhali, a do istej miery sa znížilo aj očakávanie účinnosti u fremanezumabu v závislosti od počtu predchádzajúcich neúčinných/zlyhávajúcich terapií.

Erenumab

Štúdia LIBERTY (6) sledovala pacientov (vo veku 18–65 rokov) s epizodickou migrénou s dvomi až štyrmi neúspešnými preventívnymi prípravkami (tj. bez efektu po dobu 2–3 mesiace liečby) liečených erenumabom. Primárnym cieľom bol podiel pacientov, ktorí dosiahnu aspoň 50% redukciu počtu dní s migrénou za 9–12 týždňov, čo dosiahlo 30 % pacientov (placebo 14 %). Sekundárnym cieľom bola zmena od východiskovej hodnoty v mesačnom počte dní s migrénou (-1,8 dňa, placebo -0,2 dňa).

Galcanezumab

Štúdia CONQUER sledovala účinky galcanezumabu u pacientov s epizodickou a chronickou migrénou, ktorí mali za mesiac minimálne štyri dni s migrénou a aspoň jeden deň v mesiaci bez bolesti po dobu posledných troch mesiacov. Podmienkou vstupu do štúdie boli 2–4 predchádzajúce neúspešné preventívne liečby. Primárnym cieľom bola priemerná zmena od východiskovej hodnoty v mesačnom počte dní s migrénou po trojmesačnej liečbe galcanezumabom. Galcanezumab redukoval počet dní s migrénou v priemere o 4,1 dňa (placebo o jeden deň; p < 0,0001).

Sekundárnymi cieľmi bol podiel počtu chorých s ≥ 50% redukciou počtu dní s migrénou: v prípade EM to bolo 41,8 %, CM u 32 % chorých.

Tab. 2. Charakteristika a výsledky štúdií s anti CGRP prípravkami

	FOCUS Fremanezumab	LIBERTY Erenumab	CONQUER Galcanezumab
Populácia v štúdii	CM a EM	EM	CM a EM
Ramená štúdie	Placebo, mesačná aplikácia, štvrťročná aplikácia	Placebo Mesačne 140 mg	Placebo Mesačne 120 mg
Počet účastníkov	838	246	462
Počet predchádzajúcich preventívnych terapií	2–4 terapeutických tried	2–4 predchádzajúce liečby	2–4 kategórie liekov
Zmena v počte dní s migrénou	Primárny cieľ -3,5 dňa: mesačná aplikácia -3,1 dňa štvrťročná aplikácia	-1,6 dňa	Primárny cieľ -3,1 dňa
≥ 50 % podiel odpovedí	9 % placebo 34 % mesačná aplikácia 34 % štvrťročná aplikácia	Primárny cieľ 14 % placebo 30 % erenumab	13 % placebo 38 % galcanezumab

CGRP – calcitonin gene-related peptide; EM – epizodická migréna; CM – chronická migréna 

Tieto údaje nemôžu byť základom akéhokoľvek priameho porovnania, pretože neboli vykonané porovnávacie štúdie.

Klinické údaje anti-CGRP prípravkov u pacientov s migrénou a nadmerným užívaním medikácie

Podľa EHF sa majú pacientom s MOH ponúknuť najprv anti-CGRP monoklonálne protilátky a následne znižovať a vysadzovať akútnu medikáciu.

Vplyv fremanezumabu na MOH – post hoc analýza štúdií HALO a FOCUS

 

CM – chronická migréna; MOH – migréna z nadmerného užívania medikácie  (medication overuse headache)

Popis tabuľky v grafe:

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Placebo

Fremanezumab štvrťročne

Fremanezumab mesačne

Podľa subanalýzy štúdia HALO je redukcia dní s bolesťou hlavy porovnateľná u pacientov s MO aj bez MO: fremanezumab v štvrťročnej/mesačnej aplikácii dosahuje v 12. týždni liečby 50% redukciu počtu dní s bolesťou hlavy u 41/42 % pacientov bez MO, u chorých s MO u 35/39 %.

Nadmerného užívania medikácie sa zbavilo 55 % pacientov, liečených fremanezumabom v štvrťročnej aplikácii a 61 % pri mesačnej aplikácii (u placeba to bolo 46 %). V 12. týždni liečby došlo k redukcii počtu dní s akútnou medikáciou o 9,0 resp. 8,9 dňa.

V analýze štúdie FOCUS sa preukázalo, že fremanezumab znižuje priemerný počet dní s migrénou aj u pacientov s MO a po zlyhaní 2–4 preventívnych liekov o 3,7 dňa, resp. 4,7 dňa na rozdiel od placeba (0 dní) vo 4. týždni od prvej aplikácie. Za 12 týždňov bola redukcia počtu dní u fremanezumabu 3,2 dňa, resp. 4,6 dňa (u placeba 0,5 dňa).

Erenumab a galcanezumab

Efekt erenumabu u CM a MO overila randomizovaná, dvojito zaslepená a placebom kontrolovaná štúdia so 667 pacientami. U chorých bez MO znížil erenumab počet dní s migrénou za mesiac priemerne o 6,7 dňa (placebo o 4,7 dňa) a u chorých s MO došlo k redukcii o 6,6 dňa (u placeba o 4,6 dňa). Zaujímavé je, že efekt na redukciu dní so špecifickou liečbou migrény u pacientov s MO nebol závislý od dávky erenumabu a podobné výsledky vykazovalo dávkovanie 70 mg erenumabu mesačne ako 140 mg (po troch mesiacoch liečby). Rovnako tak podiel pacientov s 50% redukciou počtu dní s migrénou v mesiaci bol u oboch dávkovaní takmer totožný (36 %, resp. 35 %).

Post hoc analýzy boli vykonané tiež u galcanezumabu (štúdia EVOLVE-1 & 2, REGAIN). Štúdie preukázali efekt liečby aj u tejto ťažko liečiteľnej skupiny pacientov s MO. U chorých s EM došlo priemerne k redukcii dní s migrénou o 6,26 dňa (120 mg mesačne) a o 5,77 dňa (240 mg mesačne). U CM sa pozorovalo zníženie počtu dní o 4,76 dňa, resp. o 4,51 dňa. Galcanezumab tiež znižoval podiel chorých s MO.

 

Výrazným benefitom monoklonálnych protilátok zameraných proti CGRP je vynikajúci bezpečnostný profil a nízky výskyt nežiaducich účinkov (v 2–5 %) 

Tipy a triky profesora Dienera

Na záver pridal profesor Diener skúsenosti zo svojej praxe, poznatky kolegov a nedávno publikované real world data (RWD).

• Za najvýraznejší dôkaz účinnosti považuje profesor Diener podiel pacientov s 50% redukciou počtu dní migrény v mesiaci. Alternatívou je priemerná redukcia počtu dní s migrénou v mesiaci. Dôležité je vyjadrenie pacienta, či uňho liečba funguje.
• Efekt liečby je optimálne hodnotiť najskôr po troch mesiacoch. U väčšiny chorých sa efekt prejaví už v prvých štyroch týždňoch, ale u niektorých je nutné čakať dlhšie.
• Podľa kolegov prof. Dienera sa pohybuje podiel pacientov s dosiahnutou 50% redukciou počtu dní s migrénou medzi 60–70 % (RWD), čo svedčí o veľmi vysokej účinnosti monoklonálnych protilátok proti CGRP.
• Za neúčinnú môžeme monoklonálnu protilátku u konkrétneho pacienta prehlásiť nie skôr ako po troch mesiacoch liečby. Bohužiaľ, neexistuje jednoduchý prediktívny marker, ktorý by naznačoval, či bude efekt liečby dostatočný. Pravdepodobne pôjde o genetický podklad neúčinnosti.
• Kedy liečbu ukončiť? Pokiaľ sa po 12 mesiacoch dosiahne nízka frekvencia migrenóznych záchvatov, môžeme sa pokúsiť liečbu ukončiť. Pokiaľ dôjde k návratu do pôvodného stavu pred liečbou, potom je vhodné s liečbou začať znovu.
• Anti-CGRP monokolonálne protilátky sa dajú kombinovať s tradičnou preventívnou liečbou, tieto liekové triedy neinteragujú a neznižujú svoju účinnosť.
• Diskutovanou otázkou je možná interakcia nových gepantov s monoklonálnymi protilátkami, ale predbežné údaje naznačujú, že pôjde o bezpečnú kombináciu.
• Eskalácia na vyššiu dávku (ak je dostupná) môže byť u suboptimálnej odpovede prínosom. Je možné aj skúsiť použiť monoklonálnu protilátku, ktorá cieli na inú štruktúru (receptor vs. ligand), pokiaľ je zvolená alternatíva neúčinná (RWD).
• Pri voľbe mesačnej vs. štvrťročnej dávkovacej schémy je pre pacienta trojmesačné dávkovanie naozaj pohodlnejšie.
• Najčastejším dôvodom na ukončenie liečby pri erenumabe je obstipácia (objaví sa u 20% pacientov), preto je dobré tomuto príznaku venovať pozornosť, ak chceme erenumab odporučiť.

Podľa profesora Dienera je potešiteľná skutočnosť, že každým dňom pribúdajú ako skúseností, tak aj vedecké poznatky o terapii pacientov s ťažko liečiteľnou migrénou.