A J O V Y

Časopis Headache uverejnil post hoc analýzu štúdie HALO CM, ktorá hodnotila účinnosť fremanezumabu u pacientov s chronickou migrénou (CM) a so stredne ťažkou a ťažkou depresiou ako komorbiditou. Fremanezumab, plne humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá selektívne cieli na calcitonin gene related peptide (CGRP), bol schválený pre preventívnu liečbu migrény u dospelých. Depresia je častou komorbiditou najmä u CM. 

V populačných štúdiách je depresia bežnou komorbiditou u pacientov s epizodickou migrénou (EM) a ešte častejšie u pacientov s CM. V klinických štúdiách v minulosti sa zaznamenala depresia u 86 % pacientov s CM a 59 % prekonalo stredne ťažkú až ťažkú depresiu. Okrem toho u ľudí s migrénou depresia zhoršuje disabilitu a znižuje kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL). Antidepresíva a behaviorálna terapia hrajú dôležitú úlohu v liečbe migrény a depresie, ale len zriedkavo sa štúdie zaoberajú liečbou oboch chorôb súčasne.

Primárny cieľ štúdie HALO CM

Celkovo sa v štúdii zúčastnilo 1 130 pacientov s CM. Východiskové demografické údaje a klinické charakteristiky boli v študijnej populácii podobné medzi všetkými liečebnými skupinami.

V dvanásťtýždennej klinickej štúdii fázy III HALO boli pacienti s CM randomizovaní na liečbu fremanezumabom podávaným štvrťročne (n = 376; 675 mg/placebo/placebo), fremanezumabom podávaným mesačne (n = 379; 675/225/225 mg) alebo na aplikáciu placeba (n = 375). Primárnym cieľom ktorý sa dosiahol, bolo zníženie počtu dní s bolesťou hlavy a/alebo s migrénou u všetkých pacientov s CM liečených fremanezumabom.

Ciele post hoc analýzy

Post hoc analýza dát zo štúdie HALO CM hodnotila v podskupinách pacientov so stredne závažnou až závažnou depresiou (na základe skóre dosiahnutého v deväťpoložkovom dotazníku o depresii – PHQ-9) vplyv fremanezumabu tak na účinnosť v znižovaní počtu dní s bolesťou hlavy/migrénou, ako aj na komorbiditnú depresiu a jej dopady na kvalitu života.

Skóre bolo hodnotené na začiatku (deň 0) a na konci štúdie.

Kvalita života (HRQoL) sa hodnotila pomocou Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire, verzia 2.1 (MSQv.2) so 14 položkami, ktorý meria dopad migrény v troch doménach za predchádzajúce štyri týždne:

• reštrikčné funkcie (RFR; sedem otázok týkajúcich sa obmedzenia každodenných aktivít),
• preventívne funkcie (RFP; štyri otázky týkajúce sa prevencie každodenných aktivít),
• emočné funkcie (EF; tri otázky týkajúce sa emócií spojených s migrénou).

Každá doména je hodnotená od 0 do 100, pričom vyššie skóre znamená lepšiu HRQoL. Priemerné zmeny od východiskovej hodnoty v skóre pre všetky tri domény MSQv.2 boli analyzované pri všetkých návštevách (4., 8. týždeň a na konci štúdie).

Pacientom hlásená zmena celkového zdravotného stavu od začiatku liečby bola tiež kategoricky analyzovaná na základe škály Patient Global Impression of Change (PGIC), čo je sedembodová jednopoložková stupnica so skóre v rozpätí od 1 (žiadná zmena) do 7 (oveľa lepšie).

Výsledky u pacientov s depresiou

Post hoc analýzy u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou depresiou na začiatku štúdie boli vykonané v podskupine 241 pacientov (fremanezumab štvrťročne: n = 78; fremanezumab mesačne: n = 96; placebo: n = 67).

Počas 12týždenného liečebného obdobia zaznamenali pacienti v podskupine so stredne ťažkou až ťažkou depresiou oproti východiskovému stavu významné zníženie priemerného počtu dní s bolesťou hlavy za mesiac aspoň strednej závažnosti u štvrťročného podávania (–5,3 ± 0,77 dňa) a mesačného podávania (–5,5 ± 0,72 dňa) v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo (–2,2 ± 0,81 dňa; obe porovnania p < 0,001). Významné liečebné účinky boli pozorované už vo 4. týždni u všetkých pacientov liečených fremanezumabom.

Významné zmeny boli pozorované počas prvých štyroch týždňov liečby (p < 0,001).

Podobne u pacientov v oboch skupinách s fremanezumabom došlo k významnému zníženiu priemerného počtu dní s migrénou za mesiac oproti východiskovej hodnote (štvrťročne: –5,4 ± 0,86 dňa, p = 0,002 vs. placebo; mesačne: –5,5 ± 0,81 dňa, p < 0,001) v porovnaní s pacientami v skupine s placebom (–2,4 ± 0,90 dňa). Opäť boli pozorované významné zmeny počas prvých štyroch týždňov liečby (p < 0,001). Podiel pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50% zníženie počtu dní s migrénou za mesiac, bol vyšší v skupine liečby fremanezumabom: štvrťročne (22/78 tj. 28,2 %; p = 0,031 vs. placebo); mesačne (32/96 tj. 33,3 %; p = 0,004 vs. placebo: 9/67 tj. 13,4 %).

Podskupina so stredne ťažkou až ťažkou depresiou preukázala zníženie priemerného skóre PHQ-9 od východiskového stavu do 12. týždňa s fremanezumabom štvrťročne (–10,9 ± 1,01 bodu; zníženie o 77,3 %) alebo mesačne (–9,8 ± 0,93 bodu; zníženie o 66,4 %), aj keď rozdiely neboli signifikantné v porovnaní s placebom (–9,2 ± 1,03 bodu; zníženie o 61,3 %; p = 0,113, resp. p = 0,558).

Dopad bolesti hlavy hodnotený pomocou HIT-6 bol tiež zmiernený u pacientov, liečených fremanezumabom v štvrťročnej skupine (–8,6 ± 1,1 bodu) a v mesačnej skupine (–9,4 ± 1,1 bodu) v porovnaní s placebom (–5,9 ± 1,2 bodu); rozdiel oproti placebu bol významný tak pre mesačné (p = 0,004), ako aj pre štvrťročné (p = 0,035) skupiny. U oboch skupín užívajúcich fremanezumab štvrťročne aj mesačne boli rozdiely oproti placebu považované za klinicky významné na základe stanovených kritérií (minimálny rozdiel medzi skupinami v skóre HIT-6 predstavoval 1,5 bodu).

Kvalita života sa zlepšila u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou depresiou, ktorí dostávali fremanezumab. Fremanezumab podávaný mesačne, ale nie podávaný štvrťročne priniesol významne väčšie zmeny v skóre MSQv.2 pre FR a RFP domény v porovnaní s placebom (p = 0,019 a p = 0,034). V oboch skupinách sú však tieto rozdiely považované za klinicky významné (minimálny rozdiel skóre 8,6, resp. 8,5).

Skóre RFR sa zvýšilo o 28,9 ± 3,89 bodu (p = 0,066 vs. placebo) v skupine s fremanezumabom podávaným štvrťročne a o 30,8 ± 3,58 bodu (p = 0,019) v skupine s fremanezumabom podávaným mesačne v porovnaní so zvýšením o 21,3 ± 3,99 bodu v skupine s placebom.

V skóre RFP došlo ku zmenám o 28,4 ± 3,82 bodu (p = 0,058 vs. placebo) pre fremanezumab podávaný štvrťročne a o 29,1 ± 3,52 bodu (p = 0,034 vs. placebo) pre fremanezumab podávaný mesačne v porovnaní s 20,7 ± 3 bodmi pre placebo.

Zvýšenie skóre EF pre fremanezumab štvrťročne a fremanezumab mesačne (31,4 ± 4,37; p = 0,706 vs. placebo) a 32,8 ± 4,02 bodu (p = 0,483 vs. placebo) sa významne nelíšilo v porovnaní s placebom (29,7 ± 4,49 bodu) pravdepodobne kvôli malej veľkosti súboru.

Na konci štúdie bol podiel pacientov so zlepšeným vnímaním svojho celkového zdravotného stavu (PGIC skóre ≥ 5, tj. aspoň mierne lepšie) významne vyšší u fremanezumabu podávaného štvrťročne (43/78, tj. 55,1 %; p = 0,007 vs. placebo) a fremanezumabu podávaného mesačne (51/96, tj. 53,1 %; p = 0,016) v porovnaní s placebom (22/68, tj. 32,4 %).

U pacientov so stredne ťažkou až ťažkou depresiou na začiatku štúdie bol fremanezumab spojený so signifikantným znížením mesačného počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti v skupine aktívnej liečby oproti placebu (štvrťročné dávkovanie: –5,3 ± 0,77; mesačné dávkovanie: –5,5 ± 0,72; a pre placebo: –2,2 ± 0,81; oba p < 0,001). Viac pacientov dosiahlo ≥ 50% zníženie počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti s fremanezumabom podávaným štvrťročne: 31/78 (39,7 %); mesačne: 39/96 (40,6 %) vs. placebo 9/67 (13,4 %; oba p < 0,001). V porovnaní s placebom zlepšil fremanezumab skóre PGIC a HIT-6. 

Na konci štúdie bol podiel pacientov so zlepšeným vnímaním svojho celkového zdravotného stavu (PGIC skóre ≥ 5; aspoň stredne lepšie) významne vyšší v skupinách fremanezumabu podávaného štvrťročne (43/78 [55,1 %]; p = 0,007 vs. placebo) a fremanezumabu podávaného mesačne (51/96 [53,1] %; p = 0,016) ako pri použití placeba (22/68 [32,4 %]).

Záver

Fremanezumab preukázal účinnosť v preventívnej liečbe CM a znížil dopad bolesti hlavy na kvalitu života u pacientov s komorbidnou depresiou znížením početnosti dní migrény a bolesti hlavy, znížením invalidity a zlepšením HRQoL.

Zdroj: Lipton RB, et al. Effects of fremanezumab in patients with chronic migraine and comorbid depression: Subgroup analysis of the randomized HALO CM study. Headache 2021;61:662–672.