A J O V Y

Zhrnutie

Grünermelová M, Nežádal T. Terapeutické odporúčania pre profylaktickú liečbu migrény a podávanie anti‑CGRP monoklonálnych protilátok. Remedia 2020; 30: 54–59.

Migréna je jedným z najčastejších neurologických ochorení s veľkým dopadom na kvalitu života pacientov. K súčasnej profylaktickej terapii patria betablokátory, blokátory kalciových kanálov, antiepileptiká, antidepresíva. Všetky tieto lieky sú pre liečbu migrény nešpecifické. Monoklonálne protilátky proti calcitonin‑gene related peptide (CGRP) alebo proti jeho receptoru predstavujú novú cieľovú skupinu preventívnych liekov. Európske a americké odporúčania upravujú použitie monoklonálnych protilátok v prevencii migrény.

Kľúčové slová: profylaktická liečba migrény ‒ monoklonálne protilátky proti CGRP ‒ európske, americké a české odporúčania.

MUDr. Markéta Grünermelová1; MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.2

1 Neurologická klinika 3. LF UK a Thomayerovej nemocnice, Praha
2 Neurologické oddelenie, Ústredná vojenská nemocnica ‒ Vojenská fakultná nemocnica, Inštitút neuropsychiatrickej starostlivosti, Praha

Úvod

Migréna je chronické neurologické ochorenie charakterizované opakovanými záchvatmi pulzujúcej bolesti hlavy stredne ťažkej až ťažkej intenzity s trvaním 4‒72 hodín, ktoré sú sprevádzané nauzeou, zvracaním, fotofóbiou, fonofóbiou. Je treťou najčastejšou chorobou na svete a trápi viac ako miliardu ľudí. Prevalencia dosahuje 15–18 % [1‒4]. Je šiestou najviac hendikepujúcou chorobou podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO) a stáva sa jednou z hlavných príčin invalidity s výraznými ekonomickými a spoločenskými dopadmi [2].

V Českej republike postihuje približne milión ľudí, z toho 170 000–200 000 trpí na epizodickú migrénu s častými záchvatmi a na chronickú migrénu. Najčastejšie sa vyskytuje epizodická migréna, ktorá je definovaná počtom záchvatov nižším ako 15 dní v mesiaci.

Asi 30 % pacientov má bolesti hlavy viac ako 1× za týždeň a celých 8 % potom častejšie ako 10‒14× do mesiaca. K progresii do chronickej formy každoročne dôjde asi u 2,5 % pacientov [5].

Chronická migréna je podľa medzinárodnej klasifikácie International Classification of Headache Disorders 3^rd edition (ICHD‑3) z roku 2018 samostatnou jednotkou definovanou ako bolesť hlavy vyskytujúca sa aspoň 15 dní v mesiaci po dobu minimálne troch po sebe idúcich mesiacov, pričom najmenej osem dní musí spĺňať kritériá migrény bez aury alebo s aurou. Postihuje 1‒3 % pacientov [1,6].

Tento typ bolesti je často kombinovaný s nadmerným užívaním akútnej medikácie a s rozvojom liekovo navodenej bolesti hlavy (medication overuse headache, MOH). Ide o pomerne komplikovanú diagnózu definovanú ako bolesť migrenózneho, tenzného alebo zmiešaného typu, ktorá sa vyskytuje 15 a viac dní v mesiaci a nadmerné užívanie musí trvať minimálne tri mesiace. Ak pacient užíva jednozložkové analgetiká (paracetamol, metamizol) alebo nesteroidné antireumatiká, o nadmernom užívaní sa hovorí, ak užije lieky 15 a viac dní v mesiaci [1].

Ak užíva kombinované analgetiká, triptány, opioidy či lieky s ergotamínom, ide o nadmerné užívanie v prípade ich užitia 10 a viac dní v mesiaci (2‒3 dni v týždni).

Profylaktická liečba migrény

Predpokladom účinnej terapie migrény je správna diagnostika, zistenie spúšťacích faktorov, frekvencie a intenzity bolestí, zhodnotenie rizika progresie a transformácia epizodickej migrény do chronickej formy s možným rozvojom MOH.

Liečba migrény je jednak akútna, s ktorou spravidla vystačíme pri nižšej frekvencii záchvatov, jednak preventívna. Tá je indikovaná tam, kde má pacient štyri a viac dní s bolesťou hlavy do mesiaca, ďalej tam, kde výrazne ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta, kde sú záchvaty prolongované, akútna liečba je neefektívna, má nežiaduce účinky alebo je z akýchkoľvek dôvodov kontraindikovaná. V neposlednom rade tam, kde hrozí transformácia epizodickej formy migrény do chronickej, s eventuálnym rizikom MOH. Profylaktickú liečbu tiež použijeme v prípade prevencie vzácnych typov migrén, kde hrozí trvalý neurologický deficit, ako je to u hemiplegickej migrény, migrény s kmeňovými príznakmi, migrény s prolongovanou aurou, či pri anamnéze migrenózneho infarktu. Profylaktická liečba patrí vždy do rúk neurológa.

Podľa odporúčaných postupov je najvýhodnejšie podanie monoterapie v nízkej dávke, ktorú postupne titrujeme. Zásadné je podávanie preventívnej liečby po dostatočne dlhý čas, minimálne tri mesiace. Chybou by bolo podávanie lieku ukončiť po niekoľkodennom užívaní z dôvodu domnelej neúčinnosti a nahradiť ho liekom iným. Za efektívnu považujeme tú profylaxiu, pri ktorej dôjde k zníženiu frekvencie aj intenzity aspoň o polovicu.

Podľa Guidelines European Federation of Neurological Scienties (EFNS) 2009 a Guidelines American Academy of Neurology (AAN) 2015 používame v profylaxii tieto skupiny liekov[7,8] (tab. 1):

• antikonvulzíva ‒ topiramát, valproát,
• betablokátory ‒ propranolol, metoprolol, bisoprolol,
• antidepresíva – amitriptylín, venlafaxín,
• antagonisti angiotenzínu II ‒ kandesartan,
• blokátory kalciových kanálov – flunarizín, cinarizín.

Podľa /9-11/ - Silberstein, 2000. Araki, et al. , 2013, Evers, et al. , 2009

 AHS/AAN – American Headache Society/American Academy of Neurology; EFNS – European Federation of the Neurological Societies; JHS – Japanese Headache Society; SIGN – Scottish Intercollegiate Guidelines Network;
PREEMT – Phase III Research Evaluating Migraine Prophylaxis Therapy 

Je veľmi dôležité vybrať vždy liečbu s najmenším rizikom a najväčším efektom pre konkrétneho chorého.

Doposiaľ užívaná preventívna terapia má svoje úskalia a často nie je úspešná. Počet pacientov odpovedajúcich na liečbu je len 45 %, po šiestich mesiacoch užíva profylaktickú liečbu len štvrtina chorých, po 12 mesiacoch 86 % pacientov liečbu ukončí [5].

Príčinou je nedostatočná špecificita, nedostatočná adherencia a perzistencia pacienta k liečbe, dlhý čas nástupu efektu, nežiaduce účinky a zlá informovanosť pacienta (tab. 2).

Podľa /12/ - Steiner, et al., 2007

Monoklonálne protilátky v terapii migrény

Novú účinnú metódu terapie farmakorezistentnej migrény predstavujú anti‑CGRP protilátky. Calcitonin gene‑related peptide (CGRP) je kľúčovým vazoaktívnym neuropeptidom v patogenéze migrény. Skladá sa z 37 aminokyselín. Zúčastňujú sa na vazodilatácii meningeálnych ciev a rozvoji sterilného perivaskulárneho zápalu. Jeho koncentrácia v krvi sa počas neliečeného migrenózneho záchvatu zvyšuje a je inhibovaný triptánmi. Bolo preukázané, že intravenózne podanie CGRP provokuje záchvat migrény [13].

Na základe týchto poznatkov boli vyvinuté nové špecifické lieky, zasahujúce cielene do patogenézy migrény. Patria k nim dva typy protilátok: prvé sú proti receptoru pre CGRP (erenumab) a druhé proti CGRP ligandu (galkanezumab, fremanezumab, eptinezumab).

Erenumab je plne humánna protilátka IgG2 namierená proti receptoru CGRP (schválená na liečebné použitie 17. mája 2018 americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv [FDA], 1. apríla 2019 Európskou liekovou agentúrou [EMA]), fremanezumab, plne humanizovaná protilátka IgG2a s väzbou na CGRP (14. 9. 2018 – FDA, 1. 4. 2019 – EMA), galkanezumab – plne humanizovaná protilátka IgG4 cielená na CGRP ligand (27. 9. 2018 – FDA, 17. 11. 2018 – EMA).

Teraz sa vynára otázka, ktorí pacienti sú vhodní na liečbu anti‑CGRP protilátkami. Smernice EHF a AHS ponúkajú odporúčania pre používanie anti‑CGRP protilátok pre terapiu migrény opierajúcu sa o dôkazy (evidence based) a názory odborníkov (expert based) [14,15].

Podľa odporúčania European Headache Federation (EHF) sú to pacienti s častou epizodickou alebo chronickou migrénou, u ktorých došlo k zlyhaniu minimálne dvoch predchádzajúcich perorálnych preventívnych terapií z rôznych skupín, a ktorí nemôžu užívať inú preventívnu liečbu v dôsledku komorbidít, nežiaducich účinkov alebo nedostatočnej compliance.

Podľa odporúčania American Headache Society (AHS) sú na liečbu anti‑CGRP protilátkami vhodní pacienti starší ako 18 rokov, ktorí spĺňajú diagnostické kritériá (ICHD‑3) pre migrénu s aurou alebo bez nej alebo pre chronickú migrénu, a zároveň netolerujú aspoň dve preventívne perorálne liečby, či na ne nedostatočne odpovedajú.

Zhodnotenie efektu by podľa odporúčania EHF malo byť urobené za 3‒6 mesiacov, prerušenie podávania sa zvažuje podľa efektu po 6‒12 mesiacoch užívania. Odpoveď na liečbu sa môže rozvíjať aj postupne. Pre pacientov s len čiastočnou odpoveďou odporúča EHF zvážiť pridanie inej profylaktickej perorálnej liečby.

AHS odporúča zhodnotenie účinku anti‑CGRP protilátok každé tri mesiace. Pokračovanie v terapii je možné pri redukcii počtu migrenóznych dní aspoň o 50 %, súčasne musí byť dokumentované zlepšenie v jednom vybranom teste z nasledujúcich troch – MIDAS (Migraine Disability Assessment), MPFID (Migraine Physical Function Impact Diary), HIT‑6 (Headache Impact Test‑6) o 5 a viac bodov. Pri hodnote nad 20 bodov v škále MIDAS sa posudzuje ako signifikantné zlepšenie pokles o 30 %.

Súčasnú perorálnu profylaktickú terapiu EHF odporúča u epizodickej migrény ukončiť pred podaním anti‑CGRP protilátok, u chronickej migrény ponechať a zvážiť ukončenie podľa efektu protilátok. Pokračovanie v aplikácii botulotoxínu počas podávania anti‑CGRP protilátok sa neodporúča.

AHS odporúča pridanie protilátok k súčasnej preventívnej terapii, následne potom zhodnotenie účinnosti pred vykonaním ďalších zmien. Riziko interakcie s perorálnymi profylaktikami je nízke.

EHF a AHS sa zhodujú v tom, kedy je terapia anti‑CGRP protilátkami kontraindikovaná. Je to u tehotných alebo dojčiacich pacientok, u pacientov s abúzom alkoholu alebo drog, s ťažkými kardiovaskulárnymi či cerebrovaskulárnymi ochoreniami a s ťažkou mentálnou poruchou.

Nežiaduce účinky anti‑CGRP protilátok

Nežiaduce účinky monoklonálnych protilátok sú mierne a patria k nim lokálne reakcie v mieste vpichu, mierna bolesť, začervenanie, pruritus, vyššie riziko infekcií horných ciest dýchacích, močových infekcií, výnimočne únava, bolesti chrbta, artralgia, nauzea, zvracanie [16,17].

Zatiaľ nie sú lieky podávané dostatočne dlhý čas, aby sa zistilo, či nedôjde k vytvoreniu neutralizačných protilátok. Pri opakovaných odberoch toto zatiaľ nebolo preukázané.

Anti‑CGRP protilátky ‒ situácia v ČR

Liečba je indikovaná u pacientov s diagnózou migrény, ktorí majú pred iniciálnym podaním terapie v priemere za posledné tri mesiace štyri a viac migrenóznych dní za mesiac (monthly migraine days, MMD), a to po zlyhaní, nedostatočnej účinnosti alebo intolerancii minimálne dvoch zástupcov rozdielnych skupín konvenčnej profylaktickej terapie, z ktorých aspoň jeden liek musí byť antikovulzívum (topiramát alebo valproát), pokiaľ tieto prípravky nie sú u pacienta kontraindikované.

Podľa našich skúseností by sa aspoň u jednej zo skupín liekov malo preukázať zlyhanie účinnosti pri najmenej trojmesačnom užívaní.

Výpočet zástupcov jednotlivých skupín konvenčnej profylaktickej medikácie:

• skupina 1: topiramát,
• skupina 2: valproát,
• skupina 3: betablokátory (metoprolol, bisoprolol, propranolol),
• skupina 4: antidepresíva (tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu, venlafaxin),
• skupina 5: blokátory kalciového kanálu (flunarizin a cinarizin).

U pacientov, u ktorých sa v treťom mesiaci terapie nedosiahne adekvátna terapeutická odpoveď (pokles minimálne o 50 % MMD v porovnaní s východiskovým stavom pred zahájením liečby anti‑CGRP protilátkami), nebudú anti‑CGRP protilátky ďalej hradené z prostriedkov verejného zdravotného poistenia.

Terapia anti‑CGRP protilátkami ďalej nebude hradená, pokiaľ počet MMD v každom jednotlivom mesiaci počas troch po sebe idúcich mesiacoch bol väčší ako 50 % východiskovej hodnoty MMD (pred zahájením liečby anti‑CGRP protilátkami).

Tento algoritmus je odporúčaný Štátnym ústavom pre kontrolu liečiv (ŠÚKL), v súlade s aktuálnymi odporúčaniami Českej neurologickej spoločnosti ČLS JEP a v súlade so zahraničnými odporúčanými postupmi v klinickej praxi (tab. 3).

CM - chronická migréna; EM - epizodická migréna; HIT - 6 Headache Impact Test-6; MMD - počet dní s migrénou za mesiac; MOH - nadmerné užívanie medikácie, medication overuse headache

Lieky budú predpisované len v centrách so zvláštnou zmluvou so zdravotnými poisťovňami na liečbu týmto typom liečivých prípravkov.

Záver

Nová liečba anti‑CGRP protilátkami predstavuje prelom v terapii migrény. Ide o prvú profylaktickú terapiu, ktorá je založená na znalostiach patofyziológie migrény. Je to liečba špecifická, účinná, bezpečná, s dlhodobým efektom. Predstavuje zásadné zmiernenie záťaže pacientov a následne aj záťaže pre celý zdravotný systém. Znamená začiatok novej éry v terapii migrény.

Literatúra

[1] Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia 2018; 38: 1‒211.

[2] World Health Organization. World Health Statistics 2013 (A Wealth Of Information Of Global Public Health). WHO Document Production Services: Switzerland, Geneva: 1–168.

[3] GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional and national incidence, prevalence and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990‒2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016. Lancet 2017; 390: 1211‒1259.

[4] Stovner LJ, Zwart JA, Hagen K, et al. Epidemiology of headache in Europe. Eur J Neurol 2006; 13: 333‒345.

[5] Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine prophylactic medications among patients with chronic migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia 2017; 37: 470–485.

[6] Diamond S, Bigal M, Silberstein SD, et al. A Patterns of Diagnosis and Acute and Preventive Treatment for Migraine in the United States: Results from the American Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache 2007; 47: 355−363.

[7] Silberstein SD. Preventive Migraine Treatment. Continuum (Minneap Minn) 2015; 21: 973‒989.

[8] Hepp, Z, Dodick DW, Varon SF, et al. Adherence to oral migraine‑preventive medications among patients with chronic migraine. Cephal­algia 2015; 35: 478–488.

[9] Silberstein SD. Practice parameter: evidence‑based guidelines for migraine headache (an evidence‑based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000; 55: 754‒762.

[10] Araki N, Takeshima T, Igarashi H, Shimizu T. Chronic Headache Clinical Practice Guideline Development Committee. Clinical Practice Guideline for Chronic Headache 2013. The Japanese Headache Society website.

[11] Evers S, Afra J, Frese A, et al; European Federation of Neurological Societies. EFNS Guideline on the drug treatment of migraine‑revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol 2009; 16: 968‒981.

[12] Steiner TJ, Martelletti P. Aids for management of common headache disorders in primary care. J Headache Pain 2007; 8(Suppl 1): S2.

[13] Kamm K, Straube A, Ruscheweyh R. Calcitonin gene‑related peptide levels in tear fluid are elevated in migraine patients compared to healthy controls. Cephalalgia 2019; 39: 033310241985664.

[14] American Headache Society. The American Headache Society Position Statement On Integrating New Migraine Treatments Into Clinical Practise. Headache 2019; 59: 1‒18.

[15] Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, et al. European Headache Federation Guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20: 6.

[16] Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2123−2132.

[17] Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319: 1999−2008.

Zdroj: Remedia neurológia, Zaostrené M&M Days, 2020