Aktuality, Liečba anti-CGRP

Správa zo severského sympózia o migréne: Anti-CGRP – od molekuly k ľuďom

O migréne sa hovorilo v dánskej Kodani koncom novembra 2019. O americké odporúčané postupy aj vlastné skúsenosti sa podelil riaditeľ Centra pre bolesti hlavy južnej Kalifornie Andrew Blumenfeld. Ďalšia zaujímavá prednáška tohto rečníka obsahovala odporúčania pre konkomitantné podanie onabotulotoxínu a anti CGRP protilátok. Z jeho prezentácií prinášame podstatné informácie.

Americké odporúčané postupy o použitie anti CGRP a klinické skúsenosti s anti-CGRP protilátkami

Blokáda receptoru a ligandu

Migréna je polygénne ochorenie, v ktorom hrá úlohu viac ako 30 rôznych identifikovaných génov. Zvýšená koncentrácia CGRP u pacientov s migrénou predstavuje opakovanú záťaž vedúcu ku zvýšenému riziku, prípadne ku spusteniu migrenózneho záchvatu. Liečba pacientov antagonistami CGRP zmierňuje túto opakovanú záťaž. CGRP je súčasťou rodiny peptidov so známymi účinkami na žalúdočnú motilitu. Zacielenie na receptor pre CGRP môže ovplyvniť schopnosť nielen CGRP, ale aj amylínu riadiť vyprázdňovanie žalúdka. Prerušenie signálnej dráhy CGRP, ale tiež adrenomedullínu môže prispievať ku gastrointestinálnym ťažkostiam, ako je hnačka alebo zápcha. Blokádou ligandu CGRP tieto procesy nie sú ovplyvnené. Preto sa erenumab, ktorý blokuje receptory, kvôli tomu prestal v Centre pre bolesti hlavy v južnej Kalifornii používať. Niekoľko pacientov udávalo zápchu, čo sa nepozorovalo u blokátorov ligandu.

Skúsenosti s anti-CGRP monoklonálnymi protilátkami 

Dve štúdie s galcanezumabom u epizodickej migrény preukázali jeho trvalý účinok po dobu až 10 mesiacov. Podobné údaje preukázal fremanezumab u epizodické migrény, pričom 50% odpoveď vykazovalo viac ako 60 % pacientov. Aj u ťažko liečiteľných pacientov preukázal fremanezumab svoju účinnosť a bezpečnosť. V Centre pre bolesti hlavy v južnej Kalifornii je najčastejšie predpisovaným prípravkom z monoklonálnych protilátok anti-CGRP fremanezumab. Najdôležitejším dôvodom je to, že ide o protilátku IgG2Δa. Tieto protilátky prechádzajú placentou len minimálne, najviac v treťom trimestri. Navyše neaktivujú imunitný systém.

K prechodu z jednej anti-CGRP monoklonálnej protilátky na druhú dochádza často. Údaje však ukazujú, že medzi protilátkami je malý rozdiel. Minimálna doba liečby pre stanovenie účinku sa pohybuje medzi tromi a šiestimi mesiacmi. To je dôvod, prečo sa v Centre pre bolesti hlavy v južnej Kalifornii odporúča zmena len v prípade výskytu nežiaducich účinkov.

Anti-CGRP a onabotulotoxín A: prečo, kedy a ako?

Americké odporúčané postupy pre použitie onabotulotoxínu A

V USA je onabotulinotoxín A indikovaný u pacientov s chronickou migrénou s 15 epizódami bolestí hlavy v jednom mesiaci, pričom každý atak musí trvať dlhšie ako štyri hodiny, a to celkovo po dobu najmenej jedneho mesiaca pred zahájením liečby. U pacientov muselo súčasne dôjsť ku zlyhaniu liečby u minimálne dvoch perorálnych prípravkov rôznych liečebných tried. Zlyhanie terapie zahrňuje výskyt nežiaducich účinkov a nedostatočnú účinnosť (menej ako 50% zlepšenie) oproti východiskovému stavu po šiestich týždňoch liečby. V odporúčaných postupoch nie je žiadne pravidlo pre ukončenie terapie.

Mechanizmus pôsobenia

Onabotulinumtoxín A účinkuje tak, že inhibuje uvoľňovanie neuropeptidov zo synaptických molekúl mediovaných receptormi SNARE. Aplikáciou onabotulinotoxínu A do okolia nervového zakončenia je blokovaná väzba vezikúl na presynaptickej membráne a zabráni sa uvoľňovaniu neuropeptidov a neurotransmiterov z týchto vezikúl, čo vedie k paralýze svalových vlákien, a teda k úľave od bolesti. V predchádzajúcej štúdii sa preukázalo, že onabotulinotoxín A znižuje tak intenzitu, ako aj trvanie bolesti vyvolanej kapsaicínom u ľudí. U väčšiny pacientov s chronickou migrénou sú koncentrácie CGRP zvýšené. Predpokladá sa, že onabotulinotoxín A zabraňuje nadmernej signalizáci z periférie do miechy alebo do trigeminálneho jadra, čo potenciálne bráni centrálnej senzibilizácii. (Schéma 1).

Výsledky klinických štúdií

V štúdii PREEMPT viedla liečba onabotulinotoxínom A k významnému zmierneniu frekvencie dní bolesti hlavy v porovnaní s placebom po 24 týždňoch. Toto zlepšenie pretrvávalo až do konca 56-týždenného otvoreného obdobia. V inej štúdii zaznamenali pacienti štatisticky významné zníženie počtu dní bolesti hlavy od východiskovej hodnoty, a to v rozpätí od 7,4 dní v týždni 24 do 10,7 dní v týždni 108. Účinok liečby onabotulinotoxínom A sa pozoroval už po troch týždňoch.

Onabotulotoxín A a anti-CGRP protilátky

Zo sledovania kaskády dejov u migrény vyplýva, že onabotulinotoxín A a anti-CGRP monoklonálne protilátky môžu veľmi dobre spolupracovať pri úľave pacientov od bolesti. Počas záchvatu migrény sa rozširujú cievy a dochádza k aktivácii C a Aδ-vlákien. Aktivované vlákna C vylučujú CGRP, čo vedie k vazodilatácii a aktivácii vlákien Aδ, ktoré majú receptory pre CGRP. Aktivácia Aδ vlákien spôsobuje kaskádu pochodov, ktoré zasahujú spätne trigeminálne jadro. A tam by mohla byť synergia medzi onabotulinotoxínom A a anti-CGRP monoklonálnymi protilátkami. Onabotulinotoxín A môže blokovať aktiváciu C-vlákien a monoklonálne protilátky by mohli neutralizovať akýkoľvek zvyškový CGRP, ktorý sa viaže na receptory na A5-vláknach.

Prvé dojmy z užívania onabotulinotoxínu A a fremanezumabu sú pozitívne: onabotulinotoxín A znížil počet dní bolesti hlavy o 7-12 dní, pridanie fremanezumabu viedlo k ďalšiemu zníženiu o 7–10 dní, takže u pacientov s 22 dňami bolesti hlavy na začiatku liečby zostalo len 3–5 dní s bolesťou hlavy v mesiaci na konci štúdie.

Nordic Migraine Symposium Report (PDF)