A J O V Y

Súčasný a budúci prístup k prevencii migrény

● Aj migréna s nízkou frekvenciou atakov je spojená so značnou sociálno-ekonomickou záťažou.¹ Poddiagnostikovanosť, nedostatočná liečba a nekvalitná starostlivosť sú hlavnými problémami, ktoré bránia dosiahnutiu lepších klinických výsledkov.^2,3

● Účinná preventívna liečba anti-CGRP monoklonálnymi protilátkami (mAbs) môže okrem zníženia frekvencie migrenóznych atakov viesť tiež k zníženiu intenzity bolesti, trvania ataku, sprievodných symptómov a k obmedzeniu užívania akútnej medikácie.^4–9

● Dlhodobé údaje potvrdzujú trvalú účinnosť anti-CGRP mAbs, a to tak pri štvrťročnom, ako aj pri mesačnom dávkovaní.^10,11 Pacienti dlhodobo užívajúci fremanezumab dávajú prednosť štvrťročnému dávkovaniu.¹²

● Údaje z reálnej praxe potvrdzujú účinnosť a bezpečnosť anti-CGRP mAbs a vyššiu mieru liečebných odpovedí oproti klinickým štúdiám.^13–18 Poskytujú tiež určité prediktory liečebnej odpovede, napr. alodýniu.¹⁹

Migréna v roku 2021

Predsedajúci sympóziu profesor Zaza Katsarava (Christian Hospital Unna & University v Essene-Duisburgu, Nemecko) ho zahájil upozornením, že migréna je celosvetovo na druhom mieste medzi príčinami zdravotného postihnutia (ale prvá u mladých žien).²⁰ Dokonca aj migréna s nízkou početnosťou atakov je spojená s významnou sociálno-ekonomickou záťažou.

Migréna by mala byť adekvátne liečená, ale sťažený prístup k odborníkom, nedostatočná diagnostika a liečba, rovnako ako nadmerné užívanie akútnej medikácie predstavujú hlavné prekážky dosiahnutia dobrých klinických výsledkov.² Menej ako jeden zo štyroch pacientov vyhľadá odborníka a dostane triptány alebo preventívnu liečbu.³ Navyše počas pandémie COVID-19 bol zaznamenaný premenlivý dopad lockdownu na priebeh migrény. ^21–23 Podľa jednej štúdie približne polovica neurologických oddelení uviedla negatívny dopad na štandard starostlivosti. ²⁴ Sú k dispozícii preventívne lieky, vrátane niekoľkých monoklonálnych protilátok, ktoré cielia na peptid príbuzný génu pre kalcitonín (calcitonin gene related peptide - CGRP).

Ako zaistiť účinnú preventívnu liečbu správnym pacientom? To boli kľúčové otázky, ktoré odzneli na sympóziu. 

Prehodnotenie cieľov preventívnej liečby v ére CGRP

Profesor Hans-Christoph Diener (University Duisburg-Essen, Nemecko) sa zamýšľal nad cieľmi preventívnej liečby migrény a ich dostupnosťou prostredníctvom anti-CGRP mAbs. Bolo preukázané, že fremanezumab aj galcanezumab znižujú bolesti hlavy v porovnaní s placebom a fremanezumab tiež znižuje dobu trvania záchvatu migrény.^4,5 Okrem toho bol pozorovaný významný ústup príznakov, ako sú fotofóbia, fonofóbia, nauzea a vracanie, pri aplikácii fremanezumabu oproti placebu u pacientov s ťažko liečiteľnou migrénou (neadekvátna odpoveď na 2-4 predchádzajúce triedy preventívnych liekov).⁶ Jedným z veľmi dôležitých cieľov je obmedzenie akútnej medikácie, pretože takmer štvrtina jedincov s chronickou migrénou užíva akútnu medikáciu každý deň.²⁵ Pritom je jej nadmerné užívanie spojené s horšími klinickými výsledkami a so zvýšenou ekonomickou záťažou.^26–28 Bolo dokázané, že liečba fremanezumabom znižuje nadmerné užívanie liekov už po štyroch týždňoch aplikácie u ťažko liečiteľnej migrény.⁷ Erenumab preukázal trvalé zníženie nadmerného užívania akútnej medikácie po dobu až jedného roka.⁸ Viac ako 50% pacientov s chronickou migrénou a nadmerným užívaním medikácie na začiatku liečby sa počas 12 týždňov liečby fremanezumabom zaobišlo bez akútnej medikácie. ⁹

Najdôležitejším dôsledkom modernej preventívnej liečby je obmedzenie akútnej medikácie, zabránenie prechodu z epizodickej do chronickej migrény a vzniku bolestí hlavy z nadmerného užívania medikácie. 

Dlhodobé užívanie anti-CGRP mAbs: čo vieme?

Profesorka Dagny Holle-Lee (West German Headache Centre & University Hospital Essen, Nemecko) uviedla, že dlhodobá účinnosť a bezpečnosť anti-CGRP mAbs bola overená v klinických štúdiách. Nedávno zverejnené dlhodobé údaje (až po dobu 15 mesiacov sledovania) preukazujú trvalú účinnosť fremanezumabu vo štvrťročných aj mesačných dávkovacích schémach. ¹⁰ Z dlhodobého bezpečnostného profilu anti-CGPR mAbs vyplýva, že kardiovaskulárne nežiaduce účinky neboli časté a krvný tlak bol stabilný počas 12 mesiacov liečby fremanezumabom.²⁹ Produkcia protilátok proti všetkým anti-CGRP mAbs bola v štúdiách veľmi nízka a nežiaduce účinky súvisiace s imunogenicitou sa zdajú byť raritné. Významná bola spokojnosť pacientov s liečbou, čo pozitívne ovplyvnilo adherenciu. Pacienti oceňujú možnosť voľby mesačnej alebo štvrťročnej aplikácie.^12,31 Hoci pacienti s dlhodobými skúsenosťami s fremanezumabom uvádzajú vysokú spokojnosť s oboma možnosťami dávkovania, 69% z nich dalo prednosť štvrťročnej schéme.¹²

Väčšina pacientov dáva prednosť štvrťročnej schéme aplikácie 

Pohľad do budúcnosti: čo môžeme očakávať od anti-CGRP mAbs? 

Profesor Piero Barbanti (University & IRCCS San Raffaele, Rím, Taliansko) sa domnieva, že odpoveď na túto otázku spočíva v dôkazoch z reálnej praxe, v ktorej je zloženie pacientov samozrejme rôznorodejšie ako v klinických štúdiách. Retrospektívny prehľad z USA dokumentoval 72% zníženie počtu dní s migrénou po dobu šiestich mesiacov u pacientov s chronickou aj epizodickou migrénou liečenou fremanezumabom.¹¹ Navyše prof. Barbanti zdôraznil, že u 50% pacientov liečených fremanezumabom, erenumabom a galcanezumabom je v talianskych štúdiách z reálnej praxe miera odpovede vyššia ako v klinických štúdiách (56-78% oproti 30-42%, v priebehu troch mesiacov).^25–30 Tieto štúdie tiež dokazujú bezpečnosť a znášanlivosť anti-CGRP mAbs v reálnej praxi.^13–18

Ďalej profesor Barbanti opísal potenciálne prediktory odpovede zo štúdií z reálnej praxe, napríklad prítomnosť allodynie, odpovede na triptány a jednostrannú bolesť.^19,17,32 Na záver sa zaoberal dôkazmi o tom, ako dlho má liečba anti-CGRP mAbs trvať. V analýze podskupín dlhodobej štúdie fázy III HALO až 50% pacientov s počiatočnou neadekvátnou odpoveďou (<25% zníženie počtu dní v mesiaci s migrénou v 3. mesiaci) pokračovalo v liečbe fremanezumabom do dosiahnutia klinicky významnej odpovede (až 15 mesiacov).³³ Analýza registra navyše ukázala, že u viac ako 50% pacientov došlo po ukončení liečby erenumabom ku skorému zhoršeniu ochorenia. ³⁴

Profesor Barbanti považuje za minimálnu dobu liečby 12 mesiacov a navrhol, aby sa neurológovia poučili zo skúseností psychiatrov. Rovnako ako úzkosť možno migrénu považovať za neurolimbickú poruchu a väčšina odborníkov odporúča, aby farmakoterapia úzkostných porúch pokračovala počas doby 12 mesiacov.³⁵

V klinickej praxi musíme nájsť odpoveď na niekoľko dôležitých otázok.

Kľúčové postrehy z Q&A zamerané na klinickú prax

● V odpovedi na otázku, týkajúcu sa voľby lieku pri zahájení preventívnej liečby profesor Diener poznamenal, že prístup k anti-CGRP mAbs je v niektorých krajinách stále (z ekonomických dôvodov) veľmi limitujúci. Napríklad v Nemecku musia pacienti zlyhať v piatich iných preventívnych opatreniach, aby im bola predpísaná liečba anti-CGRP mAb.

● Profesorka Holle-Lee odpovedala na otázku, týkajúcu sa pokračovania liečby, ak má pacient iba čiastočnú odpoveď. Zdôraznila význam kvality života - ak sa pacient cíti lepšie, stojí za to pokračovať.

● Na otázku ohľadom maximálnej doby trvania liečby anti-CGRP profesor Barbanti zopakoval, že tá sa riadi miestnymi predpismi, ale on zastáva názor liečiť čo najdlhšie.

● Panel odborníkov sa zhodol na tom, že takmer u všetkých pacientov sa má po návrate príznakov obnoviť liečba. Profesor Barbanti uviedol, že je potrebné liečbu znovu začať, keď frekvencia atakov dosiahne 8 dní s migrénou počas mesiaca.

● Na otázku, týkajúcu sa prechodu jednej mAbs na inú (switch) profesorka Holle-Lee uviedla, že niektorým parciálnym respondentom sa darí lepšie pri liečbe inou mAb, ale nie je pravdepodobné, že pri liečebnom neúspechu podávania prvej mAb bude ďalšia výrazne úspešnejšia.

● Pri diskusii o súbežnej medikácii profesorka Holle-Lee odporučila zvážiť kombinovanú liečbu s onabotulinumtoxínom A, pokiaľ je v povolená. Profesor Barbanti potvrdil, že neexistujú žiadne vedecké dôvody ani pravidlá, ktoré by bránili súčasnému užívaniu iných terapeutických mAb, napr. pre sklerózu multiplex.

Literatura

1. Seddik AH, et al. Cephalalgia 2020;40:1551–1560. 2. Buse DC, et al. Abstract presented at AAN 2021:S15.004. 3. Katsarava Z, et al. J Headache Pain 2018;19:10. 4. Ashina M, et al. Presented at AAN 2021:P10.021. 5. Ament M, et al. J Headache Pain 2021:22:6. 6. Mechtler L, et al. Presented at AAN 2020:P6.007. 7. Newman L, et al. Presented at IHC 2019;ICH-PO-172. 8. Tepper S, et al. Presented at AAN 2020:P2.006. 9. Silberstein SD, et al. Presented at AAN 2019; P1.10-026. 10. Blumenfeld AM, et al. Headache 2020;60:2431–2443. 11. Cohen JM, et al. Presented at AAN 2021: P10.031. 12. Buse DC, et al. J Headache Pain 2020;21:109. 13. Ferrari MD, et al. Lancet 2019;394:1030–1040. 14. Reuter U, et al. Lancet 2018;392:2280–2287. 15. Mulleners WM, et al. Lancet Neurol 2020;19:814–825. 16. Barbanti P, et al. Manuscript in preparation, 2021. 17. Barbanti P, et al. Headache 2021;61:363–372. 18. Vernieri F, et al. Neurol Sci 2020;41:487–478. 19. Barbanti P, et al. Headache 2021; Online ahead of print. 20. Steiner TJ, et al. J Headache Pain 2020;21:137. 21. Delussi M, et al. Front Neurol 2020;11:597881. 22. Verhagen IE, et al. Cephalalgia 2021;41:865–870. 23. Gonzales-Martinez A, et al. Pain Med 2021; Online ahead of print. 24. Kristoffersen ES, et al. J Headache Pain 2020;21:128. 25. Kristoffersen ES, Lundqvist C. Ther Adv Drug Saf 2014;5:87–99. 26. Schwedt TJ, et al. J Headache Pain 2018;19:38. 27. Ford JH, et al. J Medical Economics 2019;22:849–858. 28. Benz T, et al. Medicine 2017;96:e8493. 29. Goadsby PJ, et al. Neurology 2020;95:e2487–2499. 30. Cohen J, et al. J Headache Pain 2021;22:3. 31. Cowan R, et al. J Headache Pain 2019;20:50. 32. Frattale I, et al. J Headache Pain 2021;22:1. 33. Silberstein S, et al. Presented at AAN 2021:P10.023. 34. De Matteis E, et al. Neurol Sci 2021; In press. 35. Barbanti P, et al. Headache 2020;60:2103–2114. 36. Maizels M, et al. Headache 2012;52:1553–1565. 37. Craske MG, Stein MB. Lancet 2016;288:3048–3059.