A J O V Y

Zavedenie liekov cieliacich na CGRP (calcitonin gene-related peptide) umožnilo dlhodobú profylaxiu migrény s priaznivým pomerom účinnosti a znášanlivosti. Dáta z reálnej klinickej praxe ukazujú, že napriek veľmi rýchlemu nástupu účinku môže byť terapeutická odpoveď na anti-CGRP monoklonálne protilátky u veľkej časti pacientov s migrénou oneskorená (≤ 6 mesiacov) alebo veľmi oneskorená (≤ 12 mesiacov).

V prospektívnej štúdii z reálneho sveta FRIEND2 dosiahol fremanezumab ≥ 50 % mieru odpovede u 75,0 % pacientov s epizodickou vysokofrekventnou migrénou (HFEM) a u 72,9 % pacientov s chronickou migrénou (CM) po 24 týždňoch liečby. Tento efekt bol sprevádzaný klinicky významným poklesom počtu dní s migrénou a bolesťou hlavy za mesiac, znížením spotreby akútnej analgetickej medikácie, redukciou intenzity bolesti a znížením disability súvisiacej s migrénou.

Cieľom tejto práce bolo posúdiť účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť fremanezumabu po 48 týždňoch liečby v reálnej klinickej praxi u pacientov s HFEM alebo CM, u ktorých došlo k opakovaným zlyhaniam liečby a ktorí mali početné komorbidity.

Metódy

Táto prospektívna multicentrická kohortová štúdia je súčasťou projektu I-NEED (Italian NEw migrainE Drugs database) a bola vykonaná ako doplnkové šetrenie talianskeho registra migrény I-GRAINE. Do štúdie boli zaradení pacienti s HFEM alebo CM, u ktorých zlyhali aspoň tri triedy profylaktických liekov (tricyklické antidepresíva, antikonvulzíva, betablokátory, resp. onabotulínum toxín A u CM). Pacienti boli postupne zaraďovaní od 28. júla 2020 v 26 centrách na liečbu bolestí hlavy v 10 talianskych regiónoch.

Všetkým pacientom bol podávaný fremanezumab subkutánne v dávke 225 mg mesačne alebo 675 mg štvrťročne podľa preferencie pacienta, a to po dobu minimálne 48 týždňov. Vylúčení boli pacienti s aplikáciou onabotulínum toxínu A v posledných 12 týždňoch, s predchádzajúcou expozíciou anti-CGRP monoklonálnym protilátkam alebo s klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením. Počas štúdie nebola zahájená žiadna ďalšia profylaktická liečba.

Pacienti si viedli denníky dní s migrénou alebo bolesťou hlavy, zaznamenávali mesačnú spotrebu analgetík, intenzitu bolesti hodnotili pomocou numerickej hodnotiacej škály (Numeric Rating Scale, NRS) a vplyv ochorenia pomocou dotazníkov HIT-6 (Head Impact Test) a MIDAS (Migraine Disability Assessment); nežiaduce účinky boli priebežne zaznamenávané po celú dobu štúdie.

Primárnym sledovaným parametrom bola zmena počtu migrenóznych dní v mesiaci (monthly migraine days, MMD) u HFEM a dní s bolesťou hlavy (migraine headache days, MHD) u CM v týždňoch 45 – 48 oproti východiskovej hodnote. U pacientov s CM boli ako „dni s bolesťou hlavy“ započítané všetky dni s akoukoľvek formou bolesti hlavy, čo lepšie odráža reálnu klinickú prax. Sekundárnymi cieľmi boli zmeny v spotrebe analgetík, NRS, HIT-6 (v týždňoch 45 – 48) a MIDAS (v týždňoch 36 – 48) a ďalej ≥ 50 %, ≥ 75 % a 100 % miera odpovede v týždni 48 v celej populácii aj vo vybraných podskupinách (psychiatrické komorbidity, CM s nadužívaním medikácie a ich kombinácie).

Výsledky

Populácia pacientov

Celkovo 533 pacientov s migrénou dostalo aspoň jednu dávku fremanezumabu a bolo zahrnutých do analýzy bezpečnosti (HFEM/CM 173/360; ženy/muži 432/101; priemerný vek 48,1 ± 11,8 roka). Z tohto počtu bolo 130 pacientov (HFEM/CM 49/81) liečených najmenej 48 týždňov (≥ 12 dávok) a zahrnutých do analýzy účinnosti. Úbytok počtu pacientov medzi 12. a 48. týždňom nebol spôsobený nedostatočnou účinnosťou ani nežiaducimi účinkami, ale rozdielnou dĺžkou sledovania.

Medzi pacientmi liečenými 48 týždňov a kratšiu dobu neboli významné rozdiely. Výnimkou bolo vyššie vstupné skóre MIDAS u dlhodobo liečených pacientov (+19,7 %).

Účinnosť liečby fremanezumabom

• V porovnaní s východiskovým stavom došlo v týždňoch 45 – 48 k významnému zníženiu MMD u HFEM (–6,4), MHD u CM (–14,5). Tento efekt bol rýchly a zotrvalý.
  
  

Priemerná zmena v počte dní s migrénou/bolesťou hlavy za mesiac (MMD/MHD); chronická migréna – červeno; epizodická vysokofrekventná migréna – modro (prevzaté z Barbanti, 2024).

• Priemerné zníženie mesačného použitia akútnej medikácie v 48. týždni u pacientov s epizodickou vysokofrekventnou migrénou bolo –6,0 dňa.
• Ďalej došlo k výraznému zníženiu intenzity bolesti (NRS) a skóre HIT-6 a MIDAS.
• Miery odpovede po 48 týždňoch liečby uvádza tabuľka:
  
  

CM – chronická migréna; HFEM – epizodická vysokofrekventná migréna

• Klinicky významná odpoveď bola tiež pozorovaná u pacientov s psychiatrickými komorbiditami, u pacientov s CM a nadužívaním medikácie (medication overuse, MO) aj u ich kombinácií.
• V 48. týždni prešlo 96,6 % pacientov z nadužívania liekov (MO) do stavu bez nadužívania (no-MO) a 93,8 % pacientov z chronickej migrény na epizodickú migrénu.

Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou boli zaznamenané u 3,9 % pacientov v bezpečnostnej populácii a u 7,8 % pacientov liečených ≥ 48 týždňov. Všetky boli mierne a prechodné; žiadny pacient liečbu neprerušil.

Diskusia

Táto prospektívna multicentrická štúdia z reálnej klinickej praxe rozširuje poznatky z 24-týždňovej štúdie FRIEND2 a potvrdzuje, že dlhodobá liečba fremanezumabom počas 48 týždňov vedie k významnému a trvalému zníženiu frekvencie migrény, potreby akútnej medikácie, intenzity bolesti a disability u pacientov s HFEM a CM s opakovaným zlyhaním predchádzajúcej profylaxie a častými komorbiditami. V 48. týždni sa u troch štvrtín liečených pacientov dosiahlo ≥ 50 % miery odozvy (73,1 %), pričom 41,5 % pacientov bolo klasifikovaných ako superrespondéri (≥ 75 % miera odozvy) a 3,1 % ako absolútni respondéri na liečbu fremanezumabom (100 % miera odozvy).

Významná účinnosť bola pozorovaná aj u ťažko liečiteľných podskupín, vrátane pacientov s psychiatrickými komorbiditami, nadužívaním medikácie alebo s ich kombináciou. Liečba bola veľmi dobre znášaná, bez výskytu závažných nežiaducich účinkov alebo prerušenia terapie.

Tieto výsledky sú v súlade s randomizovanými klinickými štúdiami (RCT) fremanezumabu, ktoré preukázali jeho dlhodobú účinnosť a bezpečnosť, avšak naznačujú ešte priaznivejší pomer účinnosti a znášanlivosti v podmienkach reálnej praxe. V porovnaní s RCT bol zaznamenaný výraznejší pokles MMD/MHD, HIT-6 a MIDAS, vyšší podiel respondérov a podstatne nižší výskyt nežiaducich účinkov.

Vyššia účinnosť anti-CGRP monoklonálnych protilátok v reálnom svete môže súvisieť s vyššou aktivitou CGRP u pacientov s vysokofrekventnou migrénou, nadužívaním medikácie a psychiatrickými komorbiditami. Výrazný a rýchly prechod z MO do stavu bez MO má navyše významné klinické aj ekonomické dôsledky. Účinnosť fremanezumabu u pacientov s psychiatrickými komorbiditami podporuje hypotézu o zapojení CGRP do patofyziológie depresie a zodpovedá výsledkom štúdie UNITE.

Záver

Dlhodobá (12-mesačná) profylaktická liečba fremanezumabom je v reálnej klinickej praxi vysoko účinná a veľmi dobre znášaná u pacientov s epizodickou vysokofrekventnou migrénou alebo chronickou migrénou, u ktorých došlo k opakovaným zlyhaniam (> 3) predchádzajúcej profylaktickej liečby. Rýchle a trvalé zlepšenie vo frekvencii migrény, zníženie užívania akútnej medikácie, intenzity bolesti a disability spojenej s migrénou nastáva už počas prvého mesiaca liečby a pretrváva po celú dobu 48-týždňového sledovania. Dôležité je, že tieto prínosy sú pozorované bez ohľadu na súbežné nadužívanie liekov alebo prítomnosť psychiatrických komorbidít.

Referencie

Barbanti P, et al. Assessing the Long-Term (48-Week) Effectiveness, Safety, and Tolerability of Fremanezumab in Migraine in Real Life: Insights from the Multicenter, Prospective, FRIEND3 Study. Neurol Ther 2024;13:611–624. doi: 10.1007/s40120-024-00591-z.

AJO-SK-00303