Cookies

Náš web potrebuje na prispôsobenie obsahu a analýzu návštevnosti váš súhlas. Súhlas vyjadríte kliknutím na tlačidlo "OK". Viac informácií
Svoj súhlas môžete odmietnuť tu.

Aktuality

Profylaktická liečba migrény v klinickej praxi

V júni 2021 sa v Brne uskutočnilo už 18. sympózium praktickej neurológie konanej pod záštitou I. neurologickej kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brne, Centra neurovied a CEITEC MU. S ohľadom na epidemiologickú situáciu prebehlo stretnutie odborníkov aj v tomto prípade na virtuálnej platforme. Dvojdňový odborný program bol ale nabitý prezentáciami s aktuálnou problematikou, nechýbal blok kazuistiky, workshop ani pohľad do histórie neurológie. V tomto článku predkladáme prednášky zamerané na profylaktickú liečbu migrény pohľadom odborníkov z praxe.

Najčastejšie chyby v profylaktickej liečbe migrény – kazuistiky

„Profylaktická liečba migrény je využívaná u komplikovanejších prípadov. Aby táto liečba správne fungovala, je potrebné ju správne používať.“ Na najčastejšie chyby v profylaktickej liečbe migrény sa vo svojom oznámení zamerala MUDr. Ingrid Niedermayerová (Neurológia Brno s.r.o., II. neurologická klinika LF a FN Brno).

Cieľom profylaktickej liečby je predovšetkým zníženie frekvencie, trvania a intenzity záchvatov migrény, zlepšenie účinnosti akútnej terapie a obmedzenie nadmerného užívania akútnej medikácie. Cieľom profylaktickej liečby je tiež zabránenie prechodu epizodickej migrény do chronickej formy ochorenia. Za úspešnú profylaxiu považujeme redukciu počtu záchvatov o 50%. Kedy je vhodné nasadiť profylaktickú liečbu?

Profylaktickú liečbu zvyčajne začíname u pacientov, ktorí trpia viac ako štyrmi migrenóznymi dňami v mesiaci (monthly migraine days, MMD) a ide o záchvaty, ktoré významne zhoršujú kvalitu ich života a interferujú s dennými aktivitami. Ďalej v prípadoch, keď záchvaty trvajú dlhšie ako 48 hodín; ak je prítomná aura obmedzujúca kvalitu života; pokiaľ nie je akútna liečba účinná a hrozí jej nadmerné užívanie, alebo tiež u pacientov so zdravotnými kontraindikáciami podania akútnej antimigrenóznej liečby triptánmi. Profylaktickú liečbu je tiež odporúčané podávať u niektorých podforiem migrény – s kmeňovou aurou, s prolongovanou aurou, u familiárnej hemiplegickej migrény a pri anamnéze migrenózneho infarktu.

Voľba profylaktika sa riadi odporúčaním odborných spoločností EFNS (European Federation of the Neurological Societies), EAN (European Academy of Neurology), AAN (American Academy of Neurology), ktoré rozdeľujú prípravky na lieky prvej voľby, kam patrí topiramát, valproát, metolol, flunarizín, a na lieky druhej voľby, kam radíme amitriptylín, venlafaxín a bisoprolol. Podľa odporúčania Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv delíme profylaktiká do piatich skupín. Do prvej skupiny patrí topiramát, do druhej valproát, do tretej skupiny betablokátory (metoprolol, propranolol, bisoprolol), do štvrtej antidepresíva (amitriptylín, venlafaxín) a do piatej skupiny blokátory kalciového kanála cinarizín a flunarizín.

Veľký význam má stratégia profylaktickej liečby, predovšetkým jej načasovanie. Liečba by mala byť indikovaná v čase, keď dochádza k nárastu frekvencie migrenóznych záchvatov. Ďalej je dôležitý typ profylaxie, zvolený prípravok by mal byť tzv. šitý na mieru pacientovi. Vychádzame z komorbidít pacienta, začínať by sme mali monoterapiou, iba pri zlyhaní monoterapie podať kombináciu profylaktík. Zásadná je voľba dávkovania a predovšetkým titrácia dávky, aby pacient liečbu toleroval.

Čo sa týka dĺžky terapie, u pacientov s chronickou formou ochorenia je profylaktická liečba obvykle dlhodobá, často aj niekoľkoročná.

Doktorka Niedermayerová prezentovala pacientske prípady a zamerala sa konkrétne na chyby v terapeutickom postupe.

Prvá pacientka, žena narodená v roku 1972, trpí na migrénu s aurou od 25 rokov. V roku 2007 udávala frekvenciu migrén 10-12 MMD. Vtedy bol nasadený topiramát v plnej dávke 2×50 mg s dobrým efektom liečby a znížením počtu MMD na 4-6. V roku 2013 došlo v dôsledku zvýšenej psychickej záťaže k opätovnému nárastu frekvencie záchvatov na 10 MMD. Do liečby bol pridaný metoprolol v dávke 100 mg denne, ale bez efektu. Liečba bola ukončená. Z dôvodu vyššieho depresívneho ladenia od mája 2013 sa začala liečba 20 mg citalopramu denne. Následne došlo k stabilizácii stavu. V roku 2016 bola liečba citalopramom ukončená a ponechaný iba topiramát (2×50 mg).

V septembri 2018 sa psychický stav pacientky zhoršil, opätovne bol nasadený citalopram 20 mg denne, ale bez efektu. V roku 2019 došlo k nárastu počtu MMD až na 14 a k nadmernému užívaniu rôznorodej akútnej medikácie (sumatriptan, diazepam, dexametazón, ergotamín čapíky, nimesulid). V máji 2019 bol vysadený topiramát a začala sa liečba valproátom v dávke 450 mg denne. Nadmerné užívanie medikácie a vysoká frekvencia záchvatov pretrvávali. V júli 2019 bola pacientke po vyšetrení v Centre navýšená dávka valproátu na 2×500 mg, podarilo sa odstrániť nadmerné užívanie benzodiazepínov, ergotamínových čapíkov a dexametazónu. Naďalej však trvala frekvencia záchvatov s početnosťou 10-12 MMD.

V akútnej medikácii pacientka užívala sumatriptán a indometacín čapíky. V marci 2020 bola zahájená biologická liečba, ktorá trvá doteraz, a došlo k výraznej redukcii MMD.

Doktorka Niedermayerová upozornila na chyby v terapeutickom postupe u danej pacientky, a to v načasovaní aj dávkovaní profylaktickej liečby. Vo fáze nárastu počtu MMD bola ponechaná monoterapia topiramátom. Pri voľbe antidepresíva bol vybraný citalopram, ale vhodnejší by bol venlafaxín s výrazným profylaktickým efektom. A pretože topiramát môže zhoršovať psychické ťažkosti, bolo by vhodnejšie ho oveľa skôr zameniť za valproát ako stabilizátor nálady. Vo fáze bolestí hlavy z nadmerného užívania medikácie (medication overuse headache, MOH) bol správne nasadený valproát, avšak v nízkej dávke.

Ďalšia pacientka, ročník 1980, trpí na migrénu bez aury od 14-tich rokov, má ľahkú asthma bronchiale. V roku 2018 uvádzala 8 MMD a začala sa profylaktická liečba cinarizínom v dávke 2× 25 mg. Po mesiaci liečby sa efekt nedostavil, pacientka pribrala 2 kg, a nechcela liek ďalej užívať. V auguste 2018 bol na liečbu navrhnutý topiramát 25 mg večer, pacientka liek mesiac užívala, ale z obavy z nežiaducich účinkov dávku ďalej nenavýšila a žiadala zmenu terapie. V septembri 2018 bola zahájená liečba gabapentínom 2×100 mg, ale bez efektu. Vo februári 2019 bola pacientka vyšetrená v Centre a po zvážení všetkých kontraindikácií (valproát a betablokátory) a doteraz užívanej liečby bol zvolený lizinopril v dávke 25 mg. Po troch mesiacoch pacientka udáva dobrý efekt liečby s redukciou počtu MMD na štyri.

Ako chyby v profylaktickej liečbe tu prednášajúci vidí skoré vysadenie profylaktika, užitie nedostatočnej dávky a rýchle striedanie prípravkov. Pacientka nebola poučená o titrácii dávky a potrebe trvania liečby.

Ďalšia pacientka, narodená v roku 1975, trpí na migrénu bez aury od 10 rokov a úzkostne depresívny syndróm, v roku 2015 udáva 8–10 MMD. V januári 2016 bola zahájená liečba metoprololom v dávke 1×50 mg, ten bol však po týždni vysadený pre prekolapsové stavy. Pacientka z dôvodu nespokojnosti navštívila iné pracovisko, kde bol vybraný topiramát. Bohužiaľ pacientka nebola poučená o postupnej titrácii dávky, už po piatich dňoch užíva dávku 2×25 mg, sprevádzanú zmätenosťou a útlmom. Liečba bola ukončená. Vo februári 2016 prichádza do Centra na vyšetrenie s obavami z akejkoľvek profylaktickej liečby. Vzhľadom na úzkostne depresívny syndróm sa začala liečba venlafaxínom s pomalou titráciou od 37,5 mg do dávky 150 mg s dobrou účinnosťou.

Za chybu tu doktorka Niedermayerová považuje rýchle nasadenie topiramátu, venlafaxín už bol titrovaný správne.

Pacientka, ročník 1995, s migrénou bez aury od 11 rokov uvádza v auguste 2018 počet 8–10 MMD. Na neurologickej ambulancii jej bolo ako prvé profylaktikum indikovaný zonisamid s postupnou titráciou do dávky 2×50 mg. Po štyroch mesiacoch zostáva počet migrén bez zmeny. V januári 2019 sa pacientka obrátila na Centrum, po prebratí anamnézy bola liečba zonisamidom ukončená a zahájilo sa podávanie metoprololu s titráciou do dávky 50 mg denne s dobrým terapeutickým efektom.

V tomto prípade bolo chybou začínať liečbu liekom off-label. Podobne nevhodné je začínať liečbu gabapentínom, pregabalínom alebo inhibítormi spätného vychytávania serotonínu (SSRI), pri voľbe liečby je potrebné vychádzať z oficiálnych odporúčaní.

Profylaktickú liečbu migrény môžu významne ovplyvniť aj komorbidity pacienta. Pacientka, ročník 1968, s migrénou bez aury od 16 rokov a depresívnym syndrómom v anamnéze bola v minulosti liečená na iných pracoviskách, užívala topiramát a valproát. U oboch liekov boli zaznamenané nežiaduce účinky liečby (útlm u topiramátu, padanie vlasov a nárast telesnej hmotnosti u valproátu), ktoré viedli k ukončeniu liečby. Pacientka bola vyšetrená v januári 2011 a stav bol vyhodnotený ako chronická migréna s MOH, s 16 MMD. Začala sa liečba metoprololom s titráciou dávky do 200 mg denne, následne došlo k poklesu počtu MMD na 7-9, pacientka bola s liečbou spokojná. V auguste 2011 však došlo k nárastu MMD na 12 a k zhoršeniu psychiky (depresívne ladenie). Odporúča sa začatie liečby 75 mg venlafaxínu a v priebehu jedného týždňa vysadenie metoprololu pre možnosť zhoršenia depresií. Kontrola v decembri 2011 síce preukázala redukciu počtu MMD na 9, ale súčasne bol zistený zvýšený krvný tlak, palpitácie. Na internom oddelení sa odporúča ukončiť liečbu venlafaxínom a pridať 50 mg metoprololu.

V tomto prípade bolo chybou rýchle vysadenie metoprololu, ktorý pacientka užívala v plnej dávke 200 mg. Dlhodobá liečba betablokátormi ovplyvnila kardiovaskulárny systém a pri rýchlom ukončení liečby došlo ľahšie vplyvom venlafaxínu ku zvýšeniu krvného tlaku a k palpitáciám.

Posledná kazuistika upozorňuje na medikáciu, ktorá môže zhoršiť migrénu. Žena, ročník 1999, príležitostná fajčiarka, menštruácia od 11 rokov, už od 15 rokov (r. 2014) užíva hormonálnu antikoncepciu (HAK). Vystriedala niekoľko druhov HAK, spomenula si iba na jeden prípravok s obsahom 20 μg etínlestradiolu, po všetkých udávala špinenie. Od roku 2014 pacientka trpí jednostrannými bolesťami hlavy s foto- a fonofóbiou, vyšetrená nikde nebola. V roku 2017 sa objavili „fľaky pred očami“ a následne silná bolesť hlavy. Praktický lekár vyhodnotil stav ako migrénu s aurou a indikoval sumatriptán. Neurologicky pacientka vyšetrená nebola. V roku 2019 došlo k zmene HAK a k zvýšeniu dávky etínlestradiolu na 30 μg. V tomto roku pacientka uvádza 6-8 MMD s možnou indikáciou na profylaktickú liečbu. V júni 2019 po vyšetrení v Centre bolo odporúčané vysadenie kombinovanej HAK a po dohovore s gynekológom bol podávaný čisto gestagénny typ. Nastala výrazná redukcia MMD a profylaktická liečba sa nezačala. Chybou bolo v tomto prípade pokračovanie v HAK, keď došlo k rozvoju migrény s aurou. Chybou na strane gynekológa bolo, že sa na možné problémy nepýtal. Ďalšou chybou bolo, že pacientka neprestala fajčiť, keď užívala HAK. Doktorka Niedermayerová v závere zhrnula, že úspech profylaktickej terapie nezávisí len od dodržiavania diskutovaných pravidiel, ale nevyhnutná je starostlivá edukácia pacienta na zabezpečenie dostatočnej compliance a účinnosti liečby.

Pre pacientov, u ktorých zlyhá štandardná profylaktická liečba (minimálne dve profylaktiká, z ktorých jedno predstavuje topiramát alebo valproát) a majú viac ako 4 MMD, je novo k dispozícii biologická liečba. Prednášajúca pripomenula nutnosť dokumentácie predchádzajúcej liečby, doloženej správou odosielajúceho neurológa.

Fremanezumab – skúsenosti z klinickej praxe

Ďalšej prednášky sa ujala MUDr. Zuzana Matoušová z Centra pre diagnostiku a terapiu bolestí hlavy pri Neurologickej klinike 2. LF UK a FN Motol v Prahe a priblížila osobné skúsenosti s liečbou fremanezumabom, monoklonálnou protilátkou proti CGRP (calcitonín gene-related peptide).

Profylaktickú liečbu migrény dostáva v centre asi 80 pacientov, z ktorých 33 (28 žien a 5 mužov) je liečených fremanezumabom. Epizodickou migrénou v tejto skupine trpí 20 pacientov, u 13 chorých ide o migrénu chronickú a u 11 z nich bola zároveň doložená MOH. Pred začatím liečby fremanezumabom bolo u týchto pacientov nasadených 2-7 typov profylaktík (1. a 2. voľby, nie off-label).

Doktorka Matoušová prezentovala výsledky podávania fremanezumabu. Už po prvej aplikácii došlo k signifikantnému poklesu počtu MMD; o 50 a viac percent sa znížil počet MMD u 75 % liečených, o 75 a viac percent u 39 %. Liečených. Po tretej aplikácii bol ≥ 50 % pokles MMD u 87 % pacientov a ≥ 75 % pokles MMD u 47 % pacientov. K zlyhaniu profylaxie, t.j nedosiahnutiu aspoň 50% poklesu MMD po tretej aplikácii, došlo u štyroch pacientov (dvaja chorí boli už predtým liečení erenumabom, teda protilátkou proti receptoru pre CGRP, u dvoch išlo o veľmi ťažkú chronickú migrénu). Prednášajúca upozornila na výrazne lepšie výsledky liečby dosiahnuté v klinickej praxi oproti predregistračnému klinickému hodnoteniu. Účinnosti fremanezumabu v profylaktickej liečbe migrény sa venovala štúdia FOCUS, do ktorej bolo zaradených 838 chorých. Poklesu MMD o 50 % tu dosiahlo 34 % pacientov.

Doktorka Matoušová v ďalšej časti prezentácie predstavila prípad 39-ročného pacienta, ktorý trpí na migrénu bez aury od 12 rokov (hemikránia s maximom frontálne, tlakového charakteru, vysokej intenzity, len čiastočne akcentovaná bežnou aktivitou, sprevádzaná nauzeou a fotofóbiou). Chorý uvádza ako jediný provokačný faktor alkohol. Z anamnestického pohľadu sú zaujímavé dlhoročné sinusitídy a chronická nádcha, ktoré vymizli po absolvovaní adenotómie (2009) a septoplastiky (2016), ale migrény zostali. Pacient uvádzal dlhodobo približne 10 MMD, v roku 2020 stúpal počet MMD aj počet dní s potrebou akútnej medikácie. V akútnej terapii pacient užíval sumatriptán (50 – 100 mg p.o.; 6 mg s.c.), eletriptán (80 mg) alebo ibuprofén (400 mg). Z profylaktík vyskúšal celkom štyri prípravky: ešte na spádovej neurológii indikovaný cinarizín v dennej dávke 25 mg bez efektu (III–V/2018), amitriptylín 25 mg denne s prechodným efektom (VI–XII/2018), valproát 600 mg/deň bez efektu (V-VIII/2020) a vzhľadom na depresívny syndróm bol ďalej ešte skúšaný venlafaxín v dennej dávke 75 mg (X/2020 až I/2021), taktiež bez efektu. Pred začatím liečby fremanezumabom mal pacient priemerne 19 MMD, z ktorých približne 18 s potrebou akútnej medikácie. Pred nasadením lieku Ajova bol pacient na tri dni hospitalizovaný z dôvodu detoxikačnej kúry (tri dni po 8 hodinách i.v. dexametazón 8 mg + magnézium sulfuricum 2 g + metoklopramid 20 g a o. tiaprid 100 mg 3× 1). Potom bol prvýkrát aplikovaný fremanezumab v dávke 225 mg.

Pacienti sú inštruovaní prvé dva týždne neužívať akútnu medikáciu a zotrvať pokiaľ možno v pokojovom režime (ideálne pracovná neschopnosť) s cieľom zbaviť sa abúzu antimigreník a vyrovnať sa s abstinenčnými príznakmi.

U pacienta došlo už po prvej aplikácii fremanezumabu k signifikantnej redukcii MMD (o 74 %), po tretej aplikácii dokonca o 95 %. Priemerná redukcia MMD po štyroch aplikáciách predstavovala 80%. Súčasne sa znížila aj intenzita bolesti a spotreba akútnej medikácie. Úplne ustúpili ťažké invalidizujúce záchvaty obmedzujúce bežné denné aj pracovné aktivity. Pacient nemal žiadne nežiaduce účinky.

Ďalšou pacientkou bola 48-ročná žena, ktorá na migrénu bez aury trpí od 22 rokov (hemikránia, tlakový charakter, vysoká intenzita akcentovaná akoukoľvek aktivitou, sprevádzaná zvracaním, foto- a fonofóbiou). Dlhodobo sa počet MMD pohybuje na hodnote 10, prakticky všetky migrenózne záchvaty sú invalidizujúce. Zaznamenané boli obvyklé provokačné faktory (červené víno, stres, zmena režimu). Pacientka nefajčí, netrpí na žiadne komorbidity, dlhodobo užíva HAK, pokusy o vysadenie tejto liečby nemali na migrény žiadny efekt. Ako akútnu terapiu používala sumatriptán 100 mg, indometacín 100 mg. V profylaktickej terapii bolo použitých celkom päť liečiv, a z nich pregabalín off-label. Topiramát v dávke 50 mg (I-XI/2011) s efektom, ale užívanie bolo sprevádzané výskytom exantému; flunarizín 10 mg bez efektu (XI/2011-III/2012); pregabalín 75 mg (2013-2016) s prechodným čiastočným efektom, po navýšení dávky na 150 mg bol vysadený pre zhoršenie migrén. Ďalej metoprolol 50 mg bez efektu (IX-XII/2013) a amitriptylín 25 mg (X-XII/2019), ktorý pacientka sama vysadila pre neúčinnosť.

Pred začatím liečby fremanezumabom bol priemerný počet MMD 10. Po ôsmich aplikáciách došlo k redukcii MMD na hodnotu 1; pacientka mala za osem mesiacov 8 migrenóznych dní a žiadnu absenciu v práci kvôli migréne. Počas liečby nezaznamenala žiadne nežiaduce účinky.

Doktorka Matoušová v závere zhrnula, že zatiaľ (doteraz liečených 33 pacientov) skúsenosti z reálnej klinickej praxe prevyšujú výsledky klinického hodnotenia. Biologická profylaktická liečba migrény sa vyznačuje vysokou efektivitou, aplikácia je jednoduchá a liečba je výborne znášaná.

Redakčne spracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Zdroj: Remedia 2021, roč. 31, č. 5. Dostupné z: http://www.remedia.cz