A J O V Y

Začiatkom októbra 2020 sa konalo Migraine Trust Virtual Symposium, v priebehu ktorého usporiadala spoločnosť Teva svoje sympózium, kde boli rozoberané praktické aspekty profylaktickej liečby migrény aj nové teoretické poznatky. Virtuálnemu odbornému stretnutiu predsedala profesorka Patricia Pozo-Rosich (Barcelona, Španielsko), ktorá v úvode povedala, že hlavnou úlohou klinických pracovníkov a vedcov je čo najlepšie porozumieť patofyziológii migrény a vyvinúť účinné lieky, ktoré zlepšia kvalitu života pacientov. 

„Monoklonálne protilátky anti-CGRP máme k dispozícii už viac ako rok, ale je nevyhnutné neustále sa zdokonaľovať v ich klinickej implementácii,“ uviedla sympózium profesorka Pozo-Rosich.

Ťažko liečiteľná migréna v kazuistikách

Profesor Christian Lampl (Linz, Rakúsko) na konkrétnych príkladoch ukázal, že aj komplikovaní pacienti sú vhodní pre profylaktickú liečbu anti-CGRP (calcitonin gene-related peptide) monoklonálnymi protilátkami.

Podľa European Headache Federation (v súlade s kritériami ICHD-3) spadajú pod termín ťažko liečiteľná epizodická a chronická migréna dve kategórie: 

Rezistentná migréna (zlyhanie/kontraindikácia viac ako troch skupín preventívnych liekov, prítomnosť viac ako osem dní s ťažkou bolesťou hlavy za mesiac po tri po sebe idúce mesiace bez zlepšenia) sa diagnostikuje spätne zo zdravotnej dokumentácie. 

Refraktérna migréna (zlyhanie/kontraindikácia všetkých skupín preventívnych liekov, prítomnosť viac ako osem dní s ťažkou bolesťou hlavy v mesiaci po šesť po sebe idúcich mesiacov) potom vyžaduje prospektívne sledovanie po šesť mesiacov a vyhodnotenie tak lekárskych záznamov, ako aj pacientskeho denníka. 

Prvou kazuistikou profesora Lampla bola migrenička (42 rokov, BMI = 37, fajčiarka, s pozitívnou rodinnou anamnézou) s psychiatrickými komorbiditami, ktorá trpí na bolesti hlavy od deviatich rokov. Bolesti boli sprevádzané nevoľnosťou, slabosťou a niekedy zvracaním. Od veku 15 rokov sa bolesť hlavy opakuje raz až dvakrát za mesiac. Bola liečená aspirínom, ergotamínovými prípravkami, triptánmi. Po redukcii hmotnosti sa bolesti hlavy stali častejšími – objavovali sa 3–4krát za mesiac a vždy trvali 5–7 dní. Išlo o ťažkú pulzujúcu aj nepulzujúcu bolesť s nauzeou a nutnosťou byť v kľude. Fotofóbia ani fonofóbia neboli prítomné, ale objavili sa mierne až stredne ťažké depresie s poruchami spánku. V diferenciálnej diagnostike treba uvažovať okrem komplikovanej migrény s depresiou aj o idiopatickej intrakraniálnej hypertenzii. Z preventívnych liekov pacientka užívala tricyklické antidepresíva a blokátory kalciových kanálov. Akútny atak pacientka liečila 500 mg aspirínu a potravinovými doplnkami s kofeínom, ergotamínom, antimuskarinikami a analgetikami počas každého dňa s bolesťou hlavy. Po ukončení redukčného programu pacientka opäť pribrala (z BMI 25 na 32) a bolesti hlavy boli prítomné 20–25 dní v mesiaci.

Z klinických štúdií je známe, že na konvenčnej preventívnej terapii zostane po roku len 20–25 % pacientov s migrénou (Hepp Z, Cephalalgia 2017). Ako dôvod pre ukončenie liečby uvádzajú pacienti väčšinou stratu účinnosti a nežiaduce účinky (Blumenfeld AM, Headache, 2013), a to vo všetkých skupinách podávaných profylaktík. 

V centre pre bolesti hlavy bola pacientka rediagnostikovaná ako „migréna a ťažko liečiteľné bolesti hlavy s nadužívaním medikácie a ťažká depresia“ a bol vykonaný prvý pokus o detoxikačnú liečbu, a znovu bola zahájená liečba tricyklickými antidepresívami a antikonvulzívami. Následne bola pacientka prevedená na anti-CGRP liečbu.

Zo štúdie EUROLIGHT (n = 6 455) je známe, že ľudia s bolesťami hlavy majú štatisticky významne častejšie depresiu a úzkosť. U 15,2 % migrenikov nedošlo nikdy ku kontrole bolestí hlavy alebo bola táto kontrola dosiahnutá len zriedkavo.

Druhým prípadom bola pacientka s kardiovaskulárnymi komorbiditami, u ktorej sa bolesti hlavy objavili v 22 rokoch s frekvenciou tri dni v mesiaci. Liečená bola voľne predajnými analgetikami. V rodinnej anamnéze je kardiovaskulárna záťaž: jej matka zomrela v 65 rokoch na infarkt. V 35 rokoch sa u pacientky vyskytovali bolesti hlavy počas 12 dní v mesiaci, čo viedlo k diagnóze epizodická migréna s aurou i bez aury s vysokou početnosťou atakov. Liečba spočívala opäť v užívaní voľne predajných liekov a ťažké záchvaty pacientka zvládala triptánmi. Keď mala pacientka 50 rokov, pridala sa hypertenzia, frekvencia bolestí hlavy predstavovala 12–15 za mesiac, triptány stratili účinnosť, pacientka tri mesiace užívala betablokátory, potom antikonvulzíva súčasne s voľne predajnými liekmi. V 55 rokoch bol u pacientky zistený diabetes 2. typu a hyperlipidémia. Postmenopauzálne poklesla početnosť bolestí hlavy na 5–8 dní za mesiac. Vo svojich 60 rokoch pacientka prekonala tranzientný ischemický atak. V prevencii boli skúšané propranolol (120 mg), atenolol (120 mg), topiramát – avšak pre neúčinnosť a nežiaduce účinky bola terapia vždy ukončená.

U starších a polymorbidných pacientov je nutné dobre vybalansovať pomer prínosov a rizík, ktoré predstavujú napríklad polypragmázia, znášanlivosť aj nežiaduce účinky. Aj týmto pacientom bola odporučená anti-CGRP liečba.

Fremanezumab: bezpečnosť a účinnosť u špecifických populácií

Nové údaje o cielenej liečbe z klinických štúdií prezentoval profesor Tim Jürgens (Rostock, Nemecko). „Liečba nekomplikovanej migrény nie je zložitá,“ povedal profesor Jürgens. „Komplikovaná migréna, t.j. s psychiatrickými a kardiovaskulárnymi komorbiditami, s nadužívaním medikácie (MOH), u seniorov, chronická migréna alebo refraktérna migréna, to sú okolnosti, ktoré klinické rozhodovanie sťažujú,“ dodal.

Ako dokumentoval profesor Jürgens na kazuistike, rizikové faktory sa často kombinujú (seniorsky vek, ťažké kardiovaskulárne ochorenie, postihnutie obličiek, polypragmázia), čo pri chronifikácii ťažkej refraktérnej migrény predstavuje terapeutický oriešok. Návod však môžeme hľadať vo výsledkoch klinických štúdií.

Fremanezumab u seniorov

Subanalýzy štúdie HALO EM a HALO CM ukázali, že u pacientov starších ako 60 rokov dochádza k redukcii počtu dní s migrénou v mesiaci priemerne o 4,3 dňa pri štvrťročnej aplikácii fremanezumabu a o 4,6 dňa pri mesačnej aplikácii v horizonte 12 týždňov. Súčasne sa znižuje počet dní s akútnou medikáciou o 3,7 dňa, resp. o 4,0 dňa. Výsledky sú štatisticky významné v porovnaní s placebom. K väčšej ako 50% odpovedi pritom došlo u 36 %, resp. 40 % liečených fremanezumabom (vs. 25 % u placeba). Tak u epizodickej migrény (EM), ako aj u chronickej migrény (CM) bol fremanezumab veľmi dobre znášaný. Najčastejším nežiaducim účinkom bola reakcia v mieste vpichu s početnosťou celkom porovnateľnou s výskytom v skupine s placebom. 

Kardiovaskulárna bezpečnosť fremanezumabu bola taktiež sledovaná v štúdiách HALO EM, HALO CM aj FOCUS. Bez ohľadu na počet rizikových kardiovaskulárnych faktorov viedla liečba fremanezumabom len k ojedinelým nežiaducim kardiovaskulárnym účinkom, ktorých frekvencia bola plne porovnateľná s výskytom pri podávaní placeba. Jürgens však upozornil, že pacienti s ťažkým kardiovaskulárnym ochorením boli zo štúdie vylúčení. 

Psychiatrické komorbidity a fremanezumab

Vo vyššie spomenutých štúdiách liečba fremanezumabom štatisticky významne znižovala skóre depresivity (PHQ-9; –10,3 resp. –10,5), a to už po troch mesiacoch od prvej injekcie u pacientov s CM a stredne ťažkou a ťažkou depresiou. Efekt pretrval do 12. mesiaca bez rozdielu, či išlo o mesačnú, alebo kvartálnu aplikáciu.

Bolesti hlavy z nadužívania medikácie (MOH)

Fremanezumab v tomto prípade vykázal pozoruhodné výsledky: u pacientov po zlyhaní 2–4 skupín preventívnych liekov významne znížil počet dní s úľavovou medikáciou (o 3,3 dňa pri štvrťročnom podávaní; o 4,6 dňa pri mesačnej aplikácii) v 12. týždni po prvej injekcii. Vysoký bol aj podiel respondérov v tomto kritériu: k viac ako 50% redukcii počtu dní s úľavovou terapiou došlo u 25 %, resp. u 33 % pacientov (vs. 7 % u placeba), k 75% redukcii došlo u 5 %, resp. 11 % pacientov liečených fremanezumabom (u placeba išlo o 1 %).

Dosiahla sa aj absolútna redukcia počtu dní s akoukoľvek akútnou medikáciou pre bolesť hlavy: v 12. týždni znížila štvrťročná aplikácia fremanezumabu počet dní o 3,9 dňa, mesačná potom o 4,9 dňa (placebo o 0,8 dňa).

Cielený výskum cielenej liečby

Novinky z výskumu neuropeptidov u migrény predstavil profesor Anthony Dickenson (Londýn, UK). Výskum neuropeptidov u migrény trvá už viac ako 40 rokov. V roku 1979 bola vyslovená trigeminová hypotéza, v roku 1984 bol izolovaný CGRP zo zvieracích trigeminových ganglií a v roku 1988 bol CGRP získaný z aktivovaných trigeminových ganglií u ľudí. V roku 1993 sa zistilo, že lieky proti migréne znižujú uvoľňovanie CGRP v priebehu migrenózneho ataku. Začiatok tretieho tisícročia (2002) priniesol dôkazy o tom, že CGRP spúšťajú migrénu u ľudí, a v roku 2009 bol do tejto súvislosti daný ďalší polypeptid –pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). Prvá monoklonálna protilátka proti CGRP bola schválená v roku 2018.

„Zostávajú však stále nezodpovedané otázky,“ povedal profesor Dickenson. „Nepoznáme molekulárny mechanizmus migrenózneho ataku ani to, aká je úloha mutácií a polymorfizmu, teda genetických faktorov. Nevieme, ako sa na atakoch podieľajú iónové kanály, zápalové a vaskulárne faktory,“ dodal.

Dva základné mechanizmy

Existuje periférny a centrálny mechanizmus migrenózneho ataku. Markerom periférneho mechanizmu je CGRP. Centrálny mechanizmus predstavuje pochody, ktoré vedú k uvoľneniu CGRP na periférii. Súčasťou centrálneho mechanizmu je šíriaca sa kôrová depresia elektrickej aktivity (cortical spreading depression, CSD) a limbický systém, ktorý je aktivovaný senzorickými vnemami (svetlo, poruchy spánku, nepravidelný príjem potravy a pod.).

CGRP sa nachádza v mnohých nervových vláknach (46 % C-vlákien, 33 % A-delta vlákien). Súčasťou bunkovej membrány buniek hladkej svaloviny mozgových ciev je receptor pre CGRP, ktorý po aktivácii prostredníctvom CGRP vyvolá vazodilatáciu. Ide o súčasť centrálneho mechanizmu spustenia migrenózneho ataku. V pokuse sa preukázalo, že podráždenie (napríklad kapsaicínom, horčičným olejom, mentolom, histamínom, chlorochínom a ďalšími látkami) vyššie spomínaných nervov vedúcich bolesť vedie u senzitívnych jedincov k migrenóznemu záchvatu, pričom kľúčovú úlohu hrá práve uvoľnenie CGRP z nervových vlákien.

„Pre vyvolanie vazodilatácie má zásadný význam konverzácia, teda vzájomné ovplyvňovanie medzi CGRP a oxidom dusnatým. Vazodilatácia potom aktivuje mechanoreceptory bolesti,“ uviedol profesor Dickenson.

Centrálna senzitizácia je fenomén, kedy pri opakovanej stimulácii C a A-delta nervových vlákien je pre vyvolanie reakcie potrebný stále menší podnet. Tento jav (alodynia) je prítomný u migrény, periférnej neuropatie a tiež u artrózy.

Inhibítory CGRP neovplyvňujú centrálnu senzitizáciu, ale pôsobia cez aferentné cievy a periférny mechanizmus migrenózneho ataku.

Kľúčová úloha trigeminovaskulárneho systému

Na všetkých vyššie popísaných mechanizmoch spustenia migrenózneho ataku sa zúčastňuje trigeminovaskulárny systém v mozgu, mozgovom kmeni a v predĺženej mieche. Pri migréne však dochádza aj ku zmenám konektivity v samotnom mozgu, ktoré majú pôvod v stimulácii periférnej inervácie.

Zvláštnu úlohu v rozvoji alebo inhibícii bolesti má ovplyvnenie buniek ganglií mozgového kmeňa noradrenalínom či 5-hydroxytryptamínom (5-HT), pričom noradrenalín má protektívny účinok voči bolesti a 5-HT bolesť potencuje. Oba systémy sú zvyčajne v rovnováhe, ale pri inhibícii noradrenergného systému preváži systém serotonínergný, čo facilituje bolesť.

Ako komunikuje mozog s perifériou pri migréne?

Na periférii dôjde k uvoľneniu CGRP a v mozgu k centrálnej senzitizácii. Čo je príčinou a čo dôsledkom? V mozgovej kôre prebieha CSD, ktorá stimuluje aferentné trigeminové vlákna k uvoľneniu CGRP. Meningeálne mastocyty sú zodpovedné za sterilný zápal, čo prispieva k stimulácii nervových vlákien a k uvoľneniu CGRP. Aferentnými vláknami je následne aktivovaný trigeminovaskulárny systém a spätne dochádza k centrálnej senzitizácii, ku strate inhibičných mechanizmov a k nárastu excitácie a k rozvoju ataku.

Nové ciele a nové poznatky

„Máme nové potenciálne ciele k ovplyvneniu migrény,“ uviedol profesor Dickenson. Vazoaktívny intestinálny peptid (VIP), PACAP38 a PACAP27 môžu vyvolať bolesť podobnú migréne u migrenikov. Efekt ako CGRP majú tiež receptory pre amylín (AMY₁), ktoré majú vysokú afinitu k CGRP. Draslíkové kanály senzitívne k ATP (K_ATP kanály) sú veľmi početné v celom trigeminovaskulárnom systéme a pravdepodobne sú spoluzodpovedné za patofyziológiu migrény. Bradykinínový systém sa uplatňuje v spätnej väzbe mnohých dejov vrátane pochodov v centrálnom nervovom systéme.

Čo potrebujeme vedieť teraz? „Nedokážeme predikovať responderov a super-responderov. Ďalšie lieky, cielené na receptory, sa pravdepodobne chovajú rovnako ako inhibítory CGRP. Veľmi zaujímavou oblasťou je výskum variant iónových kanálov, najmä sodíkových a draslíkových, ktoré ovplyvňujú bolesť, a ktoré zatiaľ neboli u migrenikov dostatočne preskúmané. A to predstavuje len časť toho, čo by sme mali čo najskôr objasniť,“ zhrnul profesor Dickenson.

Chcete vždy vedieť, čo je nové? Registrujte sa a prihláste sa k odberu noviniek.