A J O V Y

Spoločnosť Teva v spolupráci s nakladateľstvom Solen usporiadala uprostred júna 2020 webinár o nových možnostiach preventívnej liečby ťažko liečiteľnej migrény. Odbornú garanciu prevzala MUDr. Jolana Marková, FEAN, (Neurologická klinika Thomayerovej nemocnice, Praha) a so samotnou prezentáciou „CGRP monoklonálne protilátky v liečbe migrény – indikačné kritériá a terapeutické odporúčania pre ČR“ vystúpil MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., (Neurologická klinika Ústrednej vojenskej nemocnice, Inštitút neuropsychiatrickej starostlivosti. 1ss. LF UK, Praha).

Doktor Nežádal zahájil prezentáciu prehľadom, akú záťaž migréna predstavuje. Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) ide o tretie najčastejšie ochorenie a podľa projektu Global Burden of Disease o druhú najviac handikepujúcu diagnózu. Prevalencia migrény predstavuje u žien 17,1 % a u mužov 5,6 % s maximom medzi 35–39 rokom veku. V Česku žije odhadom 1,72 miliónov osôb s migrénou, jedno percento z celej populácie trpí na chronickú migrénu. Svojou početnosťou migréna prevyšuje iné neurologické ochorenia (roztrúsenú sklerózu, Parkinsonovu chorobu a ďalšie).

S migrénou je často spojená ďalšia diagnóza, a to bolesť hlavy z nadmerného užívania medikácie (medication overuse headache, MOH), ktorá je prítomná až v 70 % prípadov rezistentných bolestí hlavy.

Profylaktická terapia

Ďalej sa doktor Nežádal zaoberal perorálnou profylaktickou liečbou migrény, ku ktorej sa pristupuje u pacientov s najmenej štyrmi dňami so stredne ťažkou a ťažkou migrénou v mesiaci, respektíve u chorých, ktorí majú 6–8 dní v mesiaci bolesť hlavy, u ktorej je akútna úľavová liečba neúčinná. O profylaxii sa uvažuje tiež v prípadoch kontraindikácie akútnej liečby (napríklad u kardiakov) a pri prítomnosti ťažkých neurologických príznakov (migréna s kmeňovými príznakmi, hemiplegická migréna). Profylaktická liečba by sa mala zvažovať aj u pacientov s výrazne zníženou kvalitou života v dôsledku migrény a u chorých s vysokým rizikom vzniku MOH.

Perorálne profylaktiká

Súčasné možnosti profylaktickej liečby migrény sa hodnotia podľa zásad evidence based medicine (EBM), teda podľa overenia účinnosti v klinických štúdiách. Najvyššiu úroveň (level A) majú betablokátory (propranolol, metoprolol), antiepileptiká (topiramát, valproát), triptány (frovatriptán – v súčasnosti nie je bežne dostupný v ČR) a deväťsil lekársky. Antidepresíva (amitriptylín, venlafaxín), rovnako ako betablokátory, blokátory kalciových kanálov a triptány patria medzi lieky s pravdepodobnou účinnosťou (level B). K medikácii s možnou účinnosťou (level C) patria inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (lisinopril), blokátory angiotenzínového receptora (kandesartan), antiepileptikum (karbamazepín), pizotifen, horčík a koenzým Q‑10. Z údajov o účinnosti vychádzajú svetové odporúčané postupy profylaktickej liečby migrény. Pre chronickú migrénu sa potom môže použiť v prevencii onabotulotoxín A.

České odporúčané postupy týkajúce sa tradičnej profylaktickej liečby zhrňuje tabuľka 1.

 * lieky neregistrované v liečbe migrény, ale s preukázanou účinnosťou
 ** v minulosti registrovaný v ČR pre liečbu migrény

Nedostatky súčasnej perorálnej profylaxie

Súčasná profylaktická liečba má svoje limity. Celkovo 98 % pacientov užíva akútnu medikáciu, 45,5 % pacientov navštívilo v minulom roku lekára. Profylaktickú liečbu užíva asi 12,4 % (dvakrát častejšie ženy). Vo veľkej štúdii (s 8 688 pacientmi) sa preukázalo, že podiel responderov na perorálnu profylaktickú terapiu predstavuje u chronickej migrény asi 45 %. Problémom však zostáva nízka perzistencia na terapii (26–29 % po šesť mesiacov, 17–20 % po 12 mesiacov), ku ktorej dochádza pre nízku účinnosť alebo pre výskyt nežiaducich účinkov. V malom percente prípadov je liečba ukončená pri dosiahnutí trvalejšieho pozitívneho efektu preventívnej terapie.

Farmakorezistentná migréna

Z vyššie uvedeného vyplýva, že existuje skupina pacientov s farmakorezistentnou migrénou, u ktorých môžeme zvažovať liečbu monoklonálnymi protilátkami. Ide o pacientov s tzv. epizodickou migrénou s početnejšími záchvatmi – 4–14 dní v mesiaci, s chronickou migrénou (15 a viac dní s bolesťou hlavy, z toho aspoň osem dní s migrénou v mesiaci) a s migrénou s MOH (viac ako deväť dní s triptánmi, 14 dní s nesteroidnými antireumatikami, tri dni s opiátmi alebo barbiturátmi v mesiaci). Indikačnou podmienkou je zlyhanie najmenej dvoch perorálnych profylaktických liekov s preukázanou účinnosťou (skupina 1–5, tab. 1). K ďalším možnostiam liečby patria neurostimulačné metódy.

Cielená profylaktická liečba

Anti‑CGRP monoklonálne protilátky sú prvým liekom, ktorý postihuje patofyziologické mechanizmy migrény. Calcitonin gene‑related peptide (CGRP) je kľúčovým faktorom vzniku a rozvoja migrény. Je exprimovaný v oblasti trigeminálneho ganglia v C‑vláknach a jeho receptor v Aδ‑vláknach sa zúčastňuje na rôznych aspektoch vnímania bolesti. Aktivácia trigeminálneho ganglia vedie u migrenikov k pocitu bolesti a protrahovaná aktivácia trigeminálnych dráh CGRP potom môže spôsobiť centrálnu senzibilizáciu cestou neurónov druhého radu a potenciálne viesť k transformácii epizodickej migrény do migrény chronickej. Trigeminálny ganglion aj dura mater sa nachádzajú na vonkajšej strane hematoencefalickej bariéry, takže sú prístupné pôsobeniu monoklonálnych protilátok.

V súčasnosti existujú štyri monoklonálne protilátky, v ČR majú úhradu dve z nich: erenumab a fremanezumab. V Európskej únii je ešte schválený galkanezumab a v Spojených štátoch amerických eptinezumab. Charakteristiky a rozdiely medzi anti‑CGRP monoklonálnymi protilátkami znázorňuje tabuľka 2.

CGRP - calcitonin-gene-related peptide; CM - chronická migréna; EM - epizodická migréna; i.v. - intravenózne; s.c. - subkutánne

Terapeutické indikácie anti‑CGRP protilátok

• pacienti starší ako 18 rokov
• pacienti s epizodickou migrénou (s viac ako štyrmi dňami migrény v mesiaci), s chronickou migrénou
• pacienti po zlyhaní aspoň dvoch predchádzajúcich profylaktických terapií:
• minimálne tri mesiace podávania na potvrdenie účinnosti
• najmenej jedno antiepileptikum (topiramát alebo valproát)
• preukázateľné zlyhanie efektu (aspoň u jedného lieku)
• intolerancia profylaktík alebo závažné nežiaduce komorbidity

Špecializované centrá

Úhrada liečby migrény monoklonálnymi protilátkami je v Českej republike viazaná na liečbu v jednom z 30 centier pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy. Lekár, ktorý odosiela pacienta do centra, kde môžu byť anti‑CGRP protilátky indikované, by mal doložiť, ktoré preventívne lieky, ako dlho a v akej dávke pacient užíval, aký bol ich efekt, respektíve nežiaduce účinky. Pacient by si mal viesť kalendár migrén a v centre predložiť záznamy migrén aspoň za posledné tri mesiace.

Predchádzajúca (neúčinná) profylaktická liečba sa u epizodickej migrény pred podaním protilátok ukončuje. U chronickej migrény sa môže pôvodná liečba ponechať (pokiaľ je aspoň čiastočne účinná) a ukončuje sa podľa efektu protilátok. Aplikácia botulotoxínu sa prerušuje pred podaním protilátok. Ak je súčasne prítomná MOH, môže byť liečba protilátkami zahájená už pri užívaní alebo po redukcii/ukončení akútnej medikácie – podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

Pokračovanie v terapii, alebo ukončenie liečby

V centre sa hodnotí terapeutický efekt po prvých troch mesiacoch. V liečbe sa pokračuje len vtedy, keď došlo k redukcii počtu dní s migrénou aspoň o 50 % v porovnaní s východiskovým stavom. Liečba sa tiež ukončuje, pokiaľ došlo k poklesu efektu pod 50 % v troch po sebe následujúcich mesiacoch. Treba však zvážiť (pri efekte monoklonálnych protilátok nižšom ako 50 %) pridanie liekov zo skupín perorálnych profylaktík.

V budúcnosti by bolo vhodné zahrnúť do odporúčaných postupov a indikačných kritérií použitie druhej monoklonálnej protilátky s odlišným mechanizmom (väzba na CGRP alebo na receptor) po zlyhaní účinku prvej protilátky.

Kontraindikácia anti‑CGRP protilátok

• tehotné alebo dojčiace ženy
• závislosť od alkoholu a drog (s výnimkou akútnej liečby pri MOH)
• závažné kardiálne alebo cerebrálne ochorenie (podľa hodnotenia kardiológa/neurológa)
• ťažké mentálne poruchy

Diskusia

V diskusii doktor Nežádal vysvetlil, že anti‑CGRP protilátky sa dajú podávať súčasne s inými monoklonálnymi protilátkami, napríklad s protilátkami zameranými proti tumor nekrotizujúcemu faktoru alfa. Záleží od mechanizmu pôsobenia. Anti‑CGRP protilátky nemajú imunomodulačné účinky, takže negatívne neovplyvňujú imunitnú odpoveď, a dajú sa použiť u pacientov s inými komorbiditami.

Účinnosť anti‑CGRP protilátok sa bude sledovať v registri ReMig, do ktorého budú prispievať všetky centrá, podobne ako je to v registri ReMuS pre roztrúsenú sklerózu či v ďalších registroch sledujúcich účinnosť a bezpečnosť biologickej liečby v ďalších odboroch.

Pri voľbe konkrétnej monoklonálnej protilátky môže byť rozhodujúcim faktorom aj frekvencia podania so zohľadnením priania pacienta. Pri fremanezumabe je možné podanie raz za tri mesiace (mesiac = 30 dní), pri erenumabe sa striktne aplikuje injekcia raz za 28 dní.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková

Zdroj:  Remedia neurológia, Zaostrené M&M Days, 2020