A J O V Y

V dňoch 30.−31. januára 2019 sa v plzenskom Parkhotel Congress Center uskutočnila VI. konferencia Neurologie pro praxi, usporiadaná pod odbornou záštitou Neurologickej kliniky LF UK a FN Plzeň. Na odbornom stretnutí zaznel celý rad zaujímavých prednášok z oblasti neurológie a prítomní mali možnosť diskutovať o aktuálnych odborných témach. Prinášame zhrnutie informácií z prednáškového bloku Migréna – keď liečba nepomáha. Odborným garantom a zároveň prvou prednášajúcou bola primárka Neurologickej kliniky 3. LF UK a Thomayerovej nemocnice v Prahe MUDr. Jolana Marková, FEAN.

„Migrénu je možné liečiť, treba ju liečiť a treba ju liečiť včas, aby nedošlo k rozvinutiu dlhotrvajúceho a silného záchvatu. Treba k tomu užiť dostatočne účinnú medikáciu vo vhodnej forme a zároveň poučiť pacienta o možnostiach záchrannej medikácie, pokiaľ prvá zvolená liečba nepomôže,“ zahájila svoju prezentáciu paní primárka. Treba rozlišovať pacientov s frekventovanou a nefrekventovanou epizodickou migrénou, kde pri častom užití triptánov alebo iných analgetík hrozí významné riziko nadužívania akútnej analgetickej medikácie a vznik tzv. medication overuse headache. V indikovaných prípadoch treba zahájiť profylaktickú liečbu. Liekom prvej voľby akútneho ataku sú triptány, špecifické antimigreniká. Ide o selektívnych agonistov serotonínových receptorov, pôsobiace na podtypoch 5-HT 1B, 1D a 1F. Vyvolávajú vazokonstrikciu primárne dilatovaných meningeálnych ciev. K ich dilatácii dochádza pri rozvoji migrenózneho záchvatu uvoľnením mediátorov z trigeminálnych neurónov. Receptory 5-HT 1B sú umiestnené v stenách drobných meningeálnych ciev a ďalších ciev. Podtyp 1F je lokalizovaný v centrálnom nervovom systéme (CNS) a prispieva k prenosu bolesti z trigeminového jadra do podkôrových centier bolesti a ďalej do mozgovej kôry, kde dochádza k uvedomeniu si bolesti.

Jednotlivé triptány sa líšia svojou selektivitou a afinitou k serotonínovým receptorom, rýchlosťou absorpcie a prieniku do CNS, t. j. farmakokinetikou. Dĺžka biologického polčasu môže ovplyvniť výskyt rekurencií, teda návrat migrenóznej bolesti po vyliečení prvého ataku. Liečivá z danej liekovej skupiny sa líšia aj výskytom nežiaducich účinkov, interakciami a cenou

Sumatriptán je na trhu dostupný aj vo forme mnohých generických prípravkov a ako jediný triptán aj v rôznych liekových formách (dostupné sú 50 mg, 100 mg tablety, nosový sprej a injekcie). Eletriptán je dostupný v 40 mg a 80 mg tabletách, naratriptán (2,5 mg tablety) s pomalým nástupom účinku je výhodný tam, kde razantné triptány majú nežiaduce účinky alebo dochádza k rekurenciám. Frovatriptán s dlhým biologickým polčasom, výhodne používaný pri dlhých, pomaly nastupujúcich záchvatoch, už bohužiaľ nie je na našom trhu dostupný.

Pre účinnú liečbu treba mať stanovenú presnú diagnózu, musíme zvoliť vhodnú liekovú formu triptánu a zvládnuť aj načasovanie podania lieku. Triptány sú efektívne v liečbe všetkých foriem migrény a v liečbe cluster headache, nepomáhajú pri iných typoch  bolesti hlavy, či už ide o primárne tenzné bolesti hlavy, vo veľkej väčšine aj o rýchle trigeminové autonómne neuralgie, a nepomôžu u žiadnej z foriem sekundárnej bolesti hlavy. V prípade neúčinnosti triptánov treba zvážiť, či bola diagnóza stanovená správne. Pokiaľ ide o voľbu konkrétneho triptánu, treba vziať do úvahy, ako rýchlo nastupuje atak, ako dlho zvyčajne trvá, a podľa toho zvoliť liek aj konkrétnu liekovú formu. Pokiaľ pacient vo včasnej fáze ataku zvracia, je vhodné použiť namiesto tablety nosový sprej, prípadne injekciu. Voľba krátkodobo pôsobiaceho triptánu môže viesť k rekurencii (návratu bolesti do 24 hodín). Niektorí pacienti popisujú nepríjemné nežiaduce účinky (tlak na hrudníku, pocit tepla v tvári, parestézie v oblasti krku, celkovú malátnosť, pocit otupenia), ktoré nie sú nebezpečné, ale pacienti ich môžu zle znášať, pokiaľ nie sú pred užitím lieku informovaní. Niekedy aj napriek úľave od bolesti túto liečbu odmietajú.

Paní primárka Marková zhrnula, že u sporadickej migrény (t. j. 2–3 ataky mesačne) je zásadné včasné podanie lieku hneď pri prvých známych príznakoch, ktoré každý pacient pozná. Upozornila, že u migrény s aurou je možné použiť triptán až po odznení aury. Triptán by mohol svojím vazokonstrikčným pôsobením auru predĺžiť, znepríjemniť. U pacientov s frekventnou migrénou treba indikovanie triptánov zvážiť podľa miery výskytu záchvatov, nadužívanie je definované od užitia počas desiatich dní v mesiaci až počas troch až viac mesiacov.

V ďalšej časti prednášky sa paní primárka zamerala na situácie, keď napriek správnej diagnóze aj náležitému podaniu vhodného lieku k úľave od bolesti nedochádza. Môžu sa odporúčať nesteroidné antiflogistiká (NSA, indometacín v čapíku, nimesulid alebo ibuprofen v granuláte). Pri migréne s aurou sa môže zvoliť kombinácia NSA s triptánmi, v prvej fáze podať NSA v rýchlo vstrebateľnej forme a pri začiatku bolesti podať triptán. Pri rýchlo nastupujúcom migrenóznom záchvate s rekurenciou po 8–10 hodinách sa dá u dobre spolupracujúcich pacientov zvoliť kombinácia triptánov. Na začiatku teda užiť krátkodobo pôsobiaci sumatriptán alebo eletriptán a pri rekurencii bolesti potom dlhšie pôsobiaci naratriptán. Od zahájenia profylaktickej medikácie očakávame zmiernenie závažnosti a frekvencie atakov, ako aj zlepšenie efektu akútnej liečby. Treba tiež overiť, že nejde o medication overuse headache, pretože užitie ďalšej dávky akútnej medikácie situáciu ďalej zhoršuje.

Pokiaľ ide o bezpečnosť v gravidite, podľa posledných údajov z nemeckého registra pacientok neboli doložené štatisticky významné rozdiely vo výskyte predčasných pôrodov, spontánnych potratov ani závažných pôrodných defektov [1]. U triptánov sa teda nepredpokladajú teratogénne účinky. Vzhľadom k tomu, že v klinických hodnoteniach bol najviac užívaný sumatriptán, je považovaný za najviac preštudovaný liek a pre použitie v gravidite ako prvá voľba.

Súčasné možnosti profylaktickej liečby migrény 

Druhej prednášky sa ujal MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., z Neurologickej kliniky LF UK a FN Plzeň, ktorý prítomným predstavil tému Súčasné možnosti profylaktickej liečby migrény, a venoval sa aj jej patofyziológii. Migréna je tretím najčastejším ochorením na svete a zaujíma popredné miesto medzi neurologickými chorobami, ktoré spôsobujú invaliditu pacienta. Záchvaty znemožňujú vykonávanie bežných denných aktivít, obmedzujú práceschopnosť a využitie voľného času. Pre spoločnosť predstavuje toto ochorenie ekonomickú záťaž, z čoho vyplýva nutnosť migrénu čo najúčinnejšie liečiť.

Prednášajúci zhrnul súčasné možnosti liečby. Pri liečbe akútneho záchvatu sa odvolal na predchádzajúcu prednášku; k dispozícii sú nešpecifické antimigreniká (jednoduché analgetiká, NSA), ktoré sú účinné pri záchvatoch nižšej a strednej intenzity, čiastočne špecifické liečivá (ergotamín) pre stredne ťažké záchvaty, a ďalej špecifické triptány. Cieľom je čo najrýchlejšie potlačiť bolesť hlavy vrátane sprievodných príznakov pri už prebiehajúcom záchvate. Indikáciou pre profylaktickú liečbu sú časté (≥ 4/mesiac) alebo dlhotrvajúce (≥ 48 hodín) ataky, ďalej neúčinnosť liečby, závažné nežiaduce účinky alebo kontraindikácia akútnej liečby. Ďalšiu indikáciu predstavujú ataky, kde hrozí určité riziko trvalého neurologického deficitu, ako je hemiplegická migréna alebo migréna s kmeňovou aurou. Cieľom profylaxie je zníženie frekvencie, intenzity a trvania záchvatov a obmedzenie spotreby akútnej medikácie (zníženie rizika overuse medication headache).

Doktor Kotas zhodnotil súčasné možnosti profylaktickej liečby ako nie celkom optimálne. Profylaktická liečba sa nevyužíva v dostatočnej miere (dvaja z troch vhodných pacientov ju nedostávajú). Adherencia pacientov k profylaktickej liečbe je pomerne nízka, hlavnými dôvodmi k prerušeniu liečby sú často sa vyskytujúce nežiaduce účinky a limitovaný efekt liečby. U betablokátorov (používány hlavne propranolol 0–240 mg, metoprolol 100–200 mg) sa medzi nežiaducimi účinkami objavujú hypotenzia, bradykardia, závraty, prekolapsové stavy, u antiepileptík sú parestézie, kognitívne postihnutie a depresia (topiramát 50–100 mg). Celý rad nežiaducich účinkov sprevádza podávanie valproátu (450–600 mg; nauzea, bolesti brucha, hnačka, zápcha, závraty, tras, ospalosť), riziko môžu predstavovať jeho teratogénne účinky, diskutuje sa o jeho súvislosti s polycystickými ováriami, s ovariálnou dysfunkciou a s nepravidelnosťami menštruačného cyklu. Z tohto dôvodu sa táto liečba nepodáva mladým ženám. Blokátory kalciového kanála (flunarizin 5–10 mg, cinarizin 50–100 mg) vykazujú extrapyramídové nežiaduce účinky, depresiu a často vzostup telesnej hmotnosti, pri verapamile (180–240 mg) sa objavuje pokles krvného tlaku, AV blok, v prípade antidepresív (amytriptilín do 50–75 mg) sa udáva ranná ospalosť, sucho v ústach, sexuálne dysfunkcie a retencia moču. Relatívne lepšie je znášaný venlafaxin (75–150 mg).

Limitovaný efekt znamená, že profylaktická liečba znižuje frekvenciu záchvatov o 50 % a viac približne u 40–50 % pacientov. Podľa odborných diskusií má až 80 % chorých skúsenosť aspoň s jedným profylaktickým prípravkom, ktorý nebol účinný.

Relatívne novšou možnosťou je liečba botulotoxínom, ktorý sa injekčne aplikuje do svalov čela, spánku a šije v pevne stanovených bodoch. Efekt liečby bol potvrdený v dvoch rozsiahlych dvojito zaslepených štúdiách, kontrolovaných placebom (program PREEMPT) [2].

Uvedené liekové skupiny, používané v profylaxii migrény, majú hlavnú indikáciu pre liečbu iného ochorenia, účinky u migrény boli zistené „náhodou“, keď došlo k úľave od bolesti pri užívaní tejto medikácie a následnom využití. V posledných desaťročiach sa výskum novej liečby opiera o znalosti patofyziológie choroby. Príkladom sú už triptány, agonisty serotonínových 5-HT 1B, 1D receptorov, kde k vývoju liekovej skupiny viedli znalosti o úlohe serotonínu a funkcii jednotlivých podtypov receptorov.

V súčasnosti sa pozornosť zamerala na jednu z kľúčových molekúl, calcitonin gene-related peptide (CGRP), ktorý, ako sa zdá, hrá príčinnú úlohu pri vzniku bolesti hlavy pri migréne. Podstatou bolesti hlavy je stimulácia (depolarizácia) nociceptívnych trigeminových vlákien, ktoré patria k trigeminovaskulárnemu systému. Vlákna obklopujú piálne, durálne artérie a veľké mozgové cievy a veľké žilové splavy. Pri stimulácii dochádza k uvoľneniu neurotransmiterov, najmä CGRP, v menšej miere sa uvoľňuje substancia P a neurokinín A. Dochádza k vazodilatácii meningeálnych ciev, k rozvoju sterilného perivaskulárneho zápalu, na ktorom sa zúčastňuje serotonín, histamín, prostaglandíny a ďalšie substancie; CGRP sa uplatňuje aj pri centrálnej transmisii bolestivých impulzov po trigeminovej dráhe do mozgu. K stimulácii trigeminovaskulárneho systému dochádza aktiváciou tzv. TRP kanálov (transient receptor potential channels), ktoré sú na rovnakých nociceptívnych vláknach a obsahujú tiež CGRP.

U migrény s aurou je schopná tieto kanály aktivovať elektrická porucha v mozgovej kôre (kôrová šíriaca sa depresia elektrickej aktivity). Predpokladá sa, že tá je zodpovedná za klinické príznaky aury. Dochádza k postupnej depolarizácii neurónov a k postupnému vyhasínaniu synaptickej aktivity neurónov s poklesom mozgového krvného prietoku (viditeľné na vyšetrení SPECT). Analogická porucha sa pravdepodobne vyskytuje aj u migrény bez aury (o čom svedčia vyšetrenia PET), ale bez klinického korelátu. TRP kanály môžu byť aktivované aj niektorými exogénnymi činiteľmi, ako sú alkohol alebo zložky cigaretového dymu – známe provokačné faktory migrény.

Počas ataku migrény sa hodnoty CGRP v krvi (vena jugularis externa) zvyšujú. Zistilo sa, že intravenózna injekcia CGRP vyvoláva záchvat migrény u pacientov s migrénou, ale nie u kontrolných jedincov. Na základe týchto poznatkov sa farmaceutický výskum zameral na vývoj monoklonálnych protilátok proti CGRP alebo jeho receptoru. Prvú dostupnú protilátku v Českej republike predstavuje erenumab (v dávkach 70 a 140 mg), Ďalšou v poradí by mali byť fremanezumab (225 a 675 mg), galkanezumab (120 a 240 mg) a eptinezumab (100 a 300 mg). S výnimkou eptinezumabu, ktorý sa podáva v intravenóznej infúzii, sú tieto monoklonálne protilátky aplikované ako subkutánne injekcie zvyčajne v intervale raz za štyri týždne (fremanezumab vo vyššej dávke tiež kvartálne). Výsledky klinických hodnotení, ktoré prebehli, sú sľubné. Efekt po subkutánnej aplikácii sa začína pozorovať už v prvom týždni liečby. Štúdie s erenumabom a fremanezumabom potvrdzujú účinnosť aj u pacientov s chronickou migrénou s nadužívaním akútnej medikácie a ďalej u pacientov, u ktorých bola iná profylaktická liečba doteraz neúčinná.

Refraktérna migréna

Ako posledný v prednáškovom bloku vystúpil MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., z Neurologického oddelenia Ústrednej vojenskej nemocnice v Prahe s témou Refraktérna migréna – možnosti špecializovaného centra pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy.

Migréna je podľa rebríčka Svetovej zdravotníckej organizácie šiestou najviac invalidizujúcou diagnózou, podľa Global Burden of Disease sa zaraďuje za cievnu mozgovú príhodu a demenciu na tretie miesto. Udáva sa, že diagnóza je stanovená len u 56,2 % pacientov. Prevalencia migrény (17,1 % u žien a 5,6 % u mužov) vykazuje v posledných rokoch rastúcu tendenciu. Najčastejšie sa ochorenie vyskytuje u tridsiatnikov až štyridsiatnikov, chronickú migrénu zaznamenávame u 3–5 % chorých. Približne u jedného percenta pacientov s migrénou ide o bolesť hlavy, vyvolanú nadužívaním medikácie (medication overuse headache, MOH) [3,4].

Chronická migréna je definovaná ako bolesť hlavy, ktorá sa vyskytuje 15 dní a viac za mesiac a v ôsmich dňoch alebo viac ide o migrénu. U týchto chorých sa dokázala vyššia prevalencia komorbidít a horšia kvalita života. Nadužívanie medikácie sa u týchto pacientov udáva v 50 % a viac. Profylaktická liečba znižuje frekvenciu, závažnosť a trvanie atakov.

Vplyv chronickej migrény na každodenné aktivity a fyzickú odolnosť je výrazný. Epizodická migréna môže progredovať do chronickej migrény, dochádza k tomu najmä u pacientov s viacerými komorbiditami. Vplyv má aj frekvencia záchvatov a nadužívanie medikácie. Bolesť vyvolaná nadužívaním medikácie je bolesť, ktorá sa vyskytuje 15 dní a viac v mesiaci u pacienta s preexistujúcim syndrómom bolesti hlavy, u ktorého nebolo možné stanoviť inú diagnózu. Jej prevalencia vo svete sa významne líši, pravdepodobne podľa dostupnej liečby. Najčastejšie sa s ňou stretávame u migrény a tenzných bolestí hlavy. Medication overuse headache je významným faktorom chronifikácie primárnych bolestí hlavy. Rizikovosť je najnižšia u triptánov, ergotamínu, vysoká u kombinovaných analgetík a opioidov. V tejto problematike je dôležitá prevencia – inštruovať pacienta o vzťahu medzi nadmerným užívaním akútnej medikácie a progresiou bolesti hlavy. Pozitívne pre zvýšenie povedomia sa v tomto smere ukázali informačné kampane, zamerané na nežiaduce účinky a spôsob podávania analgetík.

Prvou fázou liečby bolesti hlavy z nadužívania medikácie je jej kompletné odňatie. U triptánov, derivátov ergotamínu, monokomponentných aj kombinovaných analgetík je to možné ihneď, v prípade barbiturátov, benzodiazepínov a opioidov sa podávanie ukončuje postupne. Podľa motivácie, dĺžky trvania, typu liekov a komorbidít volíme ambulantnú liečbu alebo hospitalizáciu, uplatňuje sa tu multidisciplinárny program.

Doktor Nežádal sa v ďalšej časti svojho vystúpenia zameral na profylaktickú liečbu migrény. Akútnu medikáciu užíva asi 98 % pacientov, profylaktickú liečbu len okolo 12,4 % (pomer žien a mužov 2 : 1). Profylaktické prípravky, ktoré sme mali doteraz k dispozícii, zhrňuje tabuľka 1. Perzistencia je u profylaktickej liečby všeobecne nízka (25 % po šiestich mesiacoch, 14 % po 12 mesiacoch). Ako najčastejší dôvod je uvádzaná strata účinnosti alebo výskyt nežiaducich účinkov. Objaviť sa môže tiež tzv. pseudofarmakorezistencia. Najčastejšími príčinami sú chybná diagnóza, nezahájenie alebo nesprávna voľba profylaktickej liečby, nízke alebo neúčinné dávky liečiv, krátke obdobie podávania a slabá compliance (t. j. nepravidelné užívanie liekov, nevhodný životný štýl – nepravidelný režim, spánková deprivácia, abúzus alkoholu či iných návykových látok, ďalšie provokačné vplyvy).

Tab. 1 Doterajšie možnosti profylaktickej liečby migrény

*klasifikácia súčasnej profylaktickej liečby podľa evidence based medicine; **nie je schválený Food and Drug Administration, v USA neuvádzaný s označením evidence based medicine; ***krátka profylaxia menštruačnej migrény

ACEI – inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu

V diferenciálnej diagnostike migrény je napr. užitočné zamerať sa aj na jej prodromálnu fázu. Pacienti s migrénou poznajú typické prodrómy, ktoré sa objavujú 2–48 hodín pred záchvatom. Patrí medzi ne únava, zmena nálady (ako tenzné bolesti), zhoršenie koncentrácie, zívanie, tuhnutie šije (zamieňané za cervikogénnu bolesť), zvýšená chuť do jedla, polyúria/polydipsia, fotofóbia, fonofóbia, nauzea alebo kraniálne autonómne príznaky (odlíšenie trigemino-autonómnych bolestí).

Pri neúčinnosti liečby je možné skúsiť kombinovanú akútnu liečbu (napr. sumatriptán + naproxen) alebo kombinovanú profylaktickú liečbu (valproát + propranolol, topiramát + magnézium, antiepileptikum + blokátor kalciového kanálu). Účinnosť však preukázali v tzv. off-label použití zonisamid a levetiracetam.

Ako farmakorezistentnú migrénu definujeme migrénu, u ktorej došlo k zlyhaniu najmenej dvoch profylaktických prípravkov s rôznym mechanizmom účinku a s preukázanou účinnosťou. Môže sa jednať o epizodickú migrénu s početnejšími záchvatmi (4–14/mesiac), chronickú migrénu (≥ 15 záchvatov/mesiac) alebo migrénu v súvislosti s nadužívaním medikácie. Ako ďalšia (centrová) liečba tu prichádza do úvahy aplikácia botulotoxínu (onabotulinum toxin A) u chronickej migrény, nie je uhrádzaný zdravotnou poisťovňou; aktuálne anti-CGRP protilátky a neurostimulácia. Prehľad anti-CGRP protilátok je uvedený v tabuľke 2

Tab. 2 Základná charakteristika anti-CGRP protilátok

*počiatočná dávka u CM, ďalej 225 mg alebo à 3 mesiace

CGRP – calcitonin gene‑related peptide; EM/CM – epizodická/chronická migréna

Výsledky klinických hodnotení svedčia o vysokej účinnosti anti-CGRP oproti placebu tak u epizodickej, ako aj u chronickej migrény. Podľa panelu odborníkov a najnovších odporúčaných postupov [5] by mali sa tieto protilátky ponúknuť pacientom s epizodickou alebo chronickou migrénou, u ktorých zlyhali aspoň dve dostupné účinné profylaktické liečby (viď tab.1 – Level A,B) alebo u ktorých sa nedá využiť perorálna preventívna liečba z dôvodu komorbidít, nežiaducich účinkov alebo nedostatočnej compliance. Predpokladaná dĺžka liečby je 6–12 mesiacov. Anti-CGRP protilátky by nemali byť podávané tehotným a dojčiacim ženám, pacientom s abúzom alkoholu a drog, so závažným kardiovaskulárnym a cerebrovaskulárnym ochorením a so závažnou mentálnou poruchou.

V prípade zlyhania týchto metód sa v liečbe migrény môžu použiť stimulačné metódy. Medzi neinvazívne patria transkraniálna magnetická stimulácia, transkutánna supraorbitálna neurostimulácia, neinvazívna stimulácia nervus vagus a kalorická vestibulárna stimulácia. Princípom metódy je periférne pôsobenie na nervové zakončenia a ovplyvnenie periférnej ako aj centrálnej senzitizácie. Minimálne invazívnou metódou je stimulátor okcipitálneho nervu. Nedávno renovovanú metódu úľavy od bolesti u chronickej migrény predstavuje blokáda ganglion sphenopalatinum intranazálnou aplikáciou 4% lidokaínu.

Redakčne spracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Literatúra

1. Spielmann K, Kayser A, Beck E, et al. Pregnancy outcome after anti-migraine triptan use: A prospective observational cohort study. Cephalalgia 2018; 38: 1081–1092.
2. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, et al.; PREEMPT Chronic Migraine Study Group. OnabotulinumtoxinA for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010; 50: 921–936.
3. Vos T, Abajobir AA, Abate KH, et al. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the global burden of disease study 2016. Lancet 2017; 390: 1211–1259.
4. Burch R, Rizzoli P, Loder E. The Prevalence and Impact of Migraine and Severe Headache in the United States: Figures and Trends From Government Health Studies. Headache 2018; 58: 496–505.
5. Sacco S, et al. European headache federation guideline on the use of monoclonal antibodies acting on the calcitonin gene related peptide or its receptor for migraine prevention. J Headache Pain 2019; 20: 6.