A J O V Y

Devätnásty kongres zo série Kontroverzie v neurológii (Controversies in Neurology, CONy) sa konal v dňoch 20. – 22. marca 2025 v Prahe. Ide o veľmi špecifický kongres na vysokej úrovni, na ktorom sa stretávajú vždy dvaja vyzvaní významní odborníci v odbore neurológia najrôznejších subšpecializácií a predstavujú kontroverzie štýlu Pre a Proti. Konkrétnu problematiku uvádza moderátor, ktorým bol v prípade tém migréna a anti-CGRP prípravky v prvej línii predseda Czech Headache Society MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D. Tu prinášame skrátené vystúpenia oboch špecialistiek z Holandska. Pred diskusiou a po nej má auditórium možnosť hlasovať za názor, s ktorým sa stotožňuje.

Neurofarmakologička profesorka Antoinette Maassen van den Brink, predsedníčka European Headache Society (Rotterdam, Holandsko), obhajovala názor, že anti-CGRP lieky majú byť použité ako profylaktická liečba prvej línie.

Odporúčania európskej a americkej odbornej spoločnosti

V odporúčaných postupoch European Headache Federation (EHF) z roku 2022 je uvedené, že inhibítor CGRP by mal byť liečbou prvej línie. Rovnako tak American Headache Society (AHS) zverejnila vo februári 2024 svoje stanovisko, že anti-CGRP lieky by mali byť liekmi prvej voľby v profylaktickej liečbe migrény.

„V mnohých klinických štúdiách bola účinnosť a bezpečnosť liekov s anti-CGRP pôsobením jednoznačne preukázaná, a navyše existuje veľmi jasné vedecké zdôvodnenie mechanizmu účinku,“ povedala profesorka Antoinette Maassen van den Brink. Prednášajúca upozornila na kritické prehodnotenie účinnosti a bezpečnosti starších preventívnych antimigreník zo strany EHF, konkrétne amitriptylínu [1], flunarizínu [2], topiramátu [3] a propranololu [4]. Tieto lieky boli vyvinuté pre iné diagnózy a časom sa ich použitie rozšírilo aj na profylaxiu migrény. Štúdia vykonaná pred 20 rokmi naznačuje, že niektoré antiepileptiká, antidepresíva či betablokátory ovplyvňujú korovú šíriacu sa depresiu (cortical spreading depression, CSD), ale bez adekvátneho terapeutického efektu – doslova: „výsledky profylaktickej liečby chronickej migrény propranololom sa nelíšili od podávania fyziologického roztoku u kontrol. Tieto nešpecifické antimigreniká ovplyvňujú viaceré receptorové systémy a ich účinnosť závisí od mnohých nepredikovateľných faktorov. Ich multineuromediátorové pôsobenie je však zodpovedné za nežiaduce účinky, ktoré často vedú k ukončeniu liečby.

Tohtoročný Lancet z prvého jarného dňa

Deň pred vystúpením profesorky Maassen van den Brink, teda 21. marca, vyšlo nové číslo časopisu Lancet s týmto textom na obálke: „Drugs targeting the CGRP pathway represent a mechanism-specific approach to both acute and preventive migraine treatment with a proven efficacy and an excellent safety and tolerability profile“ (Lieky zamerané na dráhu CGRP predstavujú mechanizmus špecifického prístupu k akútnej i preventívnej liečbe migrény s preukázanou účinnosťou, vynikajúcim bezpečnostným profilom a dobrou znášanlivosťou) z uverejneného článku „Calcitonin gene-related peptide – targeted therapy in migraine: current role and future perspectives”, ktorého spoluautorkou je profesorka Maassen van den Brink [6].

V článku sa okrem iného píše: Pred takmer 40 rokmi začal objav vazoaktívneho neuropeptidu calcitonín gene-related peptide (CGRP) a jeho úloha v patofyziológii migrény novú éru v liečbe. Od roku 2018 sú pre prevenciu migrény dostupné monoklonálne protilátky (mAb) zacielené na dráhu CGRP. Schválenie týchto liekov znamenalo priekopnícky počin, pretože sa jedná o prvé látky špeciálne vyvinuté na prevenciu migrény. Zavedenie týchto mAb končí historickú závislosť na tradičných preventívnych medikamentoch pôvodne navrhnutých pre iné indikácie a neskôr adaptovaných aj na liečbu migrény. Antagonisti receptora CGRP – malé molekuly nazývané gepanty – sa tiež osvedčili ako účinné látky ako pri akútnej, tak pri preventívnej liečbe migrény.

Napriek tomu, že boli zhromaždené spoľahlivé dáta, je potrebný ďalší výskum týkajúci sa účinnosti a dlhodobej bezpečnosti liekov zameraných na dráhu CGRP a dôkladné farmakoekonomické hodnotenia. Randomizované štúdie hodnotiace vysadenie a zmeny liečby by uľahčili formulovanie odporúčaných postupov podložených dôkazmi [6].

Metaanalýza účinnosti a bezpečnosti

Christian Lampl s kolegami vykonali metaanalýzu účinnosti a bezpečnosti na základe údajov klinických štúdií v databázach MEDLINE, EMBASE a CENTRAL. Bolo identifikovaných 74 vhodných štúdií s 32 990 pacientmi. Autori metaanalýzy našli vysoko spoľahlivé dôkazy, že monoklonálne protilátky s anti-CGRP pôsobením, gepanty a topiramát zvyšujú podiel pacientov, ktorí zaznamenajú 50 % alebo väčšiu redukciu počtu dní s migrénou v mesiaci (monthly migraine days, MMD) v porovnaní s placebom. Nie tak významný bol podiel pacientov s 50 % znížením MMD pri liečbe betablokátormi, valproátom a amitriptylínom, zatiaľ čo účinnosť gabapentínu sa nemusí líšiť od placeba (gabapentín nie je v SR v tejto indikácii odporúčaný). Autori súčasne našli vysoko spoľahlivé dôkazy, že v porovnaní s placebom vedú valproát a amitriptylín k závažným nežiaducim účinkom zapríčiňujúcim prerušenie liečby, stredne silné dôkazy, že topiramát, betablokátory a gabapentín zvyšujú nežiaduce účinky vedúce k prerušeniu liečby, a stredne až vysoko spoľahlivé dôkazy, že gepanty nezvyšujú výskyt nežiaducich účinkov [7].

* Odporúčania International Headache Society

„Trochu som sa bála, akými argumentmi mi profesorka Gisela Terwindt bude oponovať. Potom som si uvedomila, že je spoluautorkou tohto roku uverejnených štandardov preventívnej liečby migrény z pohľadu International Headache Society a že sa naše názory skôr zhodujú," komentovala profesorka Antoinette Maassen van den Brink [8]:

• Nedávne pokroky vo vývoji preventívnych liekov, vrátane inhibítorov dráhy CGRP, sa ukázali ako účinné a lepšie tolerované ako predtým dostupné lieky, čo poskytuje novú nádej na účinnejšiu a trvalejšiu úľavu od migrény.
• Nástup inhibítorov dráhy CGRP zahájil novú éru účinnosti, znášanlivosti, bezpečnosti v prevencii migrény.
• Počiatočné účinky terapie cielené na CGRP sa dostavia rýchlo a ďalšie výhody môžu pri pokračujúcom používaní pribúdať.
• Táto liečba spolu s onabotulínumtoxínom A pre chronickú migrénu zmenila oblasť liečby, čo vedie k väčšej adherencii, menej častému nadmernému užívaniu liekov a k vyššej celkovej spokojnosti pacientov.

Kvalita života migreničiek

Ďalej profesorka Maassen van den Brink apelovala na neurológov, aby včas nasadzovali profylaktickú liečbu na základe blokády dráhy CGRP, pretože tým môžu skrátiť dobu bolesti, ktorá je pre pacientov disabilitujúca. Štúdia, ktorá hodnotila vplyv migrény na prácu, rodinu a voľný čas u mladých žien, zistila podstatné zhoršenie produktivity práce a školskej dochádzky, skrátenie času stráveného s rodinou a voľného času v dôsledku migrény [9]. Išlo o prierezový telefonický prieskum v Izraeli a ôsmich európskych krajinách (Fínsko, Nemecko, Grécko, Taliansko, Nórsko, Španielsko, Švédsko a Holandsko) u žien vo veku 18 – 35 rokov s migrénou, ktoré užívali lieky na liečbu migrény a ktoré boli zamestnané na plný úväzok alebo študovali.

Z 1 810 účastníčok 42 % udávalo, že má diagnózu migrény stanovenú lekárom. Počas predchádzajúcich šiestich mesiacov 46 % respondentiek zameškalo aspoň jeden deň v práci alebo v škole a 74 % nemohlo kvôli migréne plne fungovať v práci alebo v škole. Priemerná pracovná/školská absencia z dôvodu migrény bola 1,9 dňa za šesť mesiacov (rozmedzie od 0,8 dňa vo Švédsku do 2,8 dňa v Nórsku). Viac ako polovica účastníčok uviedla, že aspoň raz nebola schopná tráviť čas s rodinou alebo priateľmi (62 %) alebo si nemohla užívať rekreačné či voľnočasové aktivity (67 %) kvôli migréne. „Podporte podávanie anti-CGRP liekov ako liečbu prvej línie,“ ukončila svoje vystúpenie profesorka Antoinette Maassen van den Brink.

Nesmelé „nie“ anti-CGRP liekom v prvej línii profylaxie migrény

„Pripadla mi tá ťažšia úloha, ale už som na to zvyknutá,“ uviedla prezentáciu „Anti-CGRP therapies not first line of choice for migraine prevention“ profesorka Gisela Terwindt (Leiden, Holandsko).

Vo februári 2025 boli uverejnené odporúčané postupy American College of Physicians (ACP), ktoré boli vypracované na základe systematickej analýzy prospechu, rizík, pacientskych preferencií a ekonomických dát [10].

Porovnávacie hodnotenie účinnosti zahŕňalo nasledujúce farmaká:

• inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE): lizinopril,
• antiepileptiká: topiramát a valproát,
• blokátory receptora pre angiotenzín II: kandesartan a telmisartan,
• betablokátory: metoprolol a propranolol,
• gepanty: atogepant a rimegepant,
• anti-CGRP monoklonálne protilátky: eptinezumab, erenumab, fremanezumab a galkanezumab,
• antidepresíva zo skupiny SSRI a SNRI: fluoxetín a venlafaxín,
• tricyklické antidepresívum: amitriptylín,
• kombinácia týchto liekov.

V týchto postupoch ACP odporúča lekárom začať monoterapiu na prevenciu epizodickej migrény (definovanej ako 1 – 14 MMD) u netehotných dospelých v ambulantných podmienkach. Všetky tri nasledujúce odporúčania ACP sú založené na dôkazoch nízkej sily.

Krok 1: ACP navrhuje lekárom začať monoterapiu na prevenciu epizodickej migrény u netehotných dospelých v ambulantných zariadeniach výberom jedného z nasledujúcich farmakologických liečebných postupov (podmienené odporúčanie; dôkazy s nízkou istotou):

• betablokátor: buď metoprolol, alebo propranolol,
• antiepileptikum: valproát,
• antidepresíva: venlafaxín a amitriptylín.

Krok 2: ACP navrhuje, aby lekári používali monoterapiu gepantom (atogepant alebo rimegepant) alebo anti-CGRP mAb (eptinezumab, erenumab, fremanezumab alebo galkanezumab) u dospelých nedostatočne reagujúcich na vyššie uvedené liečebné možnosti.

Krok 3: ACP navrhuje, aby lekári používali monoterapiu topiramátom u pacientov, u ktorých prvé dva kroky neviedli k liečebnému pokroku. Lekári by mali zohľadňovať názor a prianie informovaného pacienta.

Radšej začať, než čakať

Profesorka Gisela Terwindt následne upozornila, že sa často zabúda na účinky kandesartanu (v SR nie je v profylaxii migrény odporúčaný). Tento sartan profesorka Terwindt odporúča u pacientov s migrénou s aurou, ktorá predstavuje rizikový faktor pre iktus. Môže byť predpísaný v primárnej starostlivosti pacientom s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi a prevencia migrény tu predstavuje istý bonus. V Holandsku sú centrá pre bolesť hlavy preťažené a trvá dlhé mesiace, kým sa pacient k starostlivosti v nich dostane. Holandský Národný inštitút zdravotnej starostlivosti má nastavené svoje úhradové pravidlá pre profylaxiu migrény anti-CGRP prípravkami: štyri MMD, zlyhanie liečby betablokátormi, kandesartanom, amitriptylínom, valproátom, topiramátom a flunarizínom.

Diskusia

V prvotnom hlasovaní, či by mali byť anti-CGRP prípravky použité v prvej línii, podporilo auditórium pozitívne stanovisko, ktoré profesorka Gisela Terwindt nezvrátila.

Z pohľadu českého účastníka vidím určité rozpory. V odporúčaní ACP bola definícia epizodickej migrény stanovená veľmi široko: MMD v rozmedzí 1 – 14. Do nákladovej efektivity neboli započítavané náklady na akútnu liečbu, liečbu bolestí hlavy z nadužívania medikácie, stratu práceschopnosti a sociálne náklady.

V praxi sa ukazuje, že zotrvávanie na konvenčnej profylaktickej liečbe a odďaľovanie liečby prípravkami s anti-CGRP pôsobením nie je z odborného hľadiska žiaduce, pretože včasné nasadenie anti-CGRP v prvej línii má lepšie výsledky ako v prípade jej začatia až po zlyhaní niekoľkých liekov konvenčnej profylaxie. Vo výsledku sú tak pacienti s migrénou zbytočne exponovaní nedostatočne účinnou liečbou s početnými nežiaducimi účinkami. Bolo by veľmi prínosné zamyslieť sa nad tým, či súčasný systém úhrad zodpovedá súčasným svetovým odporúčaniam na liečbu migrény. Iste by pacientom i celému systému prospela diskusia s odbornou verejnosťou.

Redakčne spracovala MUDr. Marta Šimůnková

Literatúra

[1] Lampl C, Versijpt J, Amin FM, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 1: amitriptyline. J Headache Pain 2023; 24: 39.

[2] Deligianni CI, Sacco S, Ekizoglu E, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 2: flunarizine. J Headache Pain 2023; 24: 128.

[3] Raffaelli B, García-Azorín D, Boucherie DM, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 3: topiramate. J Headache Pain 2023; 24: 134.

[4] Versijpt J, Deligianni CI, Hussain M, et al. European Headache Federation (EHF) critical re-appraisal and meta-analysis of oral drugs in migraine prevention – part 4: propranolol. J Headache Pain 2024; 25: 119.

[5] Ayata C, Jin H, Kudo C, et al. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. Ann Neurol 2006; 59: 652–661.

[6] Versijpt J, Paemeleire K, Reuter U, Maassen van den Brink A. Calcitonin gene-related peptide-targeted therapy in migraine: current role and future perspectives. Lancet 2025; 405: 1014–1026.

[7] Lampl C, Maassen van den Brink A, Deligianni CI, et al. The comparative effectiveness of migraine preventive drugs: a systematic review and network meta-analysis. J Headache Pain 2023; 24: 56.

[8] Sacco S, Ashina M, Tassorelli C, et al. Setting higher standards for migraine prevention: A position statement of the International Headache Society. Cephalalgia 2025; 45: 1–11.

[9] Dueland AN, Leira R, Burke TA, et al. The impact of migraine on work, family, and leisure among young women – a multinational study. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1595–1604.

[10] Qaseem A, Tice JA, Etxeandia-Ikobaltzeta I, et al. Pharmacologic treatments of acute episodic migraine headache in outpatient settings: A clinical guideline from the American College of Physicians. Ann Intern Med, 18 March 2025. [Epub ahead of print]. doi:10.7326/ANNALS-25-03095-VG