A J O V Y

V rámci brnenského (virtuálneho) XI. sympózia o liečbe bolesti, ktoré sa konalo 8. a 9. apríla 2021, usporiadala spoločnost Teva satelitné sympózium, na ktoré pozvala profesora Christiana Lampla (Centrum pre liečbu bolestí hlavy, Linz, Rakúsko). Jeho prezentácia mala názov Management of Patients With Migraine and Cardioavascular Risk Factors. 

Profesor Christian Lampl uviedol problematiku typickou kazuistikou šesťdesiatročnej pacientky, ktorej anamnéza migrény siaha do veku dvadsaťdva rokov. Matka pacientky zomrela na infarkt myokardu v 65 rokoch.

V 22 rokoch bola pacientke diagnostikovaná epizodická migréna (tri migrenózne dni za mesiac). Liečila sa voľne dostupnými analgetikami. V 35 rokoch dochádza k progresii na 12 dní s migrénou v mesiaci, čo viedlo k diagnóze: epizodická migréna s aurou a s vysokou frekvenciou atakov. K súčasnej liečbe sa pridáva sumatriptán pre zvládnutie ťažkých atakov. Pacientka neužíva preventívnu medikáciu. V 42 rokoch je sumatriptán vymenený za zolmitriptán v dávke 2,5 mg pri ataku. Keď mala pacientka 50 rokov, objavila sa u nej hypertenzia. Zolmitriptán bol vysadený, pacientka ďalej užíva voľne predajné analgetiká, a to 12–15 dní v mesiaci, čo sa už dá považovať za bolesť hlavy z nadmerného užívania medikácie (medication overuse headache, MOH). Ako preventívna liečba sa vystriedali propranolol (jeden mesiac v dennej dávke 120 mg), atenolol (jeden mesiac v dávke 100 mg denne) a topiramát (dva mesiace 50 mg). V 55 rokoch sa k hypertenzii pridáva diabetes a dyslipidémia, ale migrény sú už menej časté s postmenopauzálnou frekvenciou 5–8 dní v mesiaci. V 60 rokoch dochádza u pacientky k tranzitórnemu ischemickému ataku. „Ide teda o pacientku so závažným kardiovaskulárnym rizikom, u ktorej nebola účinná preventívna liečba migrény,“ zhrnul profesor Lampl. Beta-blokátory neboli účinné a ich užívanie bolo sprevádzané neprijateľnými nežiaducimi účinkami. MIDAS skóre predstavovalo 23 (stupeň IV, závažná disabilita), hodnota HIT-6 bola 55 (určitý vplyv). Okrem voľne dostupných liekov na bolesť pacientka s epizodickou migrénou s aurou užíva metformín pre diabetes, lisinopril na hypertenziu a atorvastatín pre dyslipidémiu.

Existuje súvislosť medzi migrénou a kardiovaskulárnym ochorením?

V literatúre sú uvádzané rôzne možnosti súvislosti migrény a kardiovaskulárneho rizika, a to od neexistencie priamej súvislosti, cez teórie, že migréna (najmä s aurou) môže prispievať ku kardiovaskulárnemu riziku a naopak: kardiovaskulárne ochorenie môže iniciovať migrenózne ataky. Veľmi pravdepodobnými sa zdajú hypotézy zdieľania genetických, environmentálnych a biologických faktorov.

V máji 2009 bol v časopise Neurology uverejnený článok o súvislostiach medzi migrénou a kardiovaskulárnymi ochoreniami (1). Autori píšu, že migréna, najmä migréna s aurou (MA), je potvrdeným rizikovým faktorom pre ischemické lézie mozgu. Existujúce dôkazy dávajú do súvislosti migrénu so širším spektrom ischemických vaskulárnych príhod, vrátane anginy pectoris, infarktu myokardu a kardiovaskulárnej mortality. Mechanizmy, ktoré spájajú migrénu s ischemickou vaskulárnou chorobou pravdepodobne budú mať komplexný charakter. Kortikálne sa šíriaca depresia, predpokladaný podklad aury, môže priamo viesť k ischemickým mozgovým léziám, čo by vysvetľovalo, prečo je MA opakovane uvádzaná ako rizikový faktor pre mozgovú ischémiu, zatiaľ čo pre migrénu bez aury (MO) sú dôkazy menej konzistentné. Okrem toho majú jedinci s migrénou vyššiu prevalenciu rizikových faktorov, o ktorých je známe, že súvisia s kardiovaskulárnymi chorobami (CVD), vrátane hypertenzie, cukrovky a hyperlipidémie. Zvýšená prevalencia rizikových faktorov CVD je tiež vyššia pre MA ako pre MO (1).

Kortikálne sa šíriaca depresia je sprevádzaná značnými zmenami, vrátane zvýšenia koncentrácie extracelulárneho sodíka a intracelulárneho vápnika a zmenou permeability mozgových ciev. V jej priebehu sa zvyšuje prítomnosť voľných radikálov a dochádza k ovplyvneniu priepustnosti hematoencefalickej bariéry. Ďalšia teória, ktorú uviedol profesor Lampl, je pôsobenie stresu počas kortikálne sa šíriacej depresie, ktoré demaskuje dovtedy latentné postihnutie koronárnych artérií.

The Women´s Health Study

Vyššie uvedená prospektívna kohortová štúdia (2), na ktorej sa zúčastnilo 27 840 amerických žien vo veku od 45 rokov bez prítomnosti kardiovaskulárnych ochorení pri vstupe do štúdie (1992-1995). Na začiatku 5 125 žien (18,4 %) udávalo migrénu kedykoľvek v anamnéze; aspoň jeden atak v predchádzajúcom roku (aktívna migréna) uviedlo 3 610 žien, z ktorých bola u 1 434 (39,7 %) žien prítomná aura. Za 10 rokov (priemerný čas) sledovania došlo k 580 veľkým kardiovaskulárnym príhodám. V porovnaní so ženami bez anamnézy migrény mali ženy, ktoré udávali aktívnu migrénu s aurou dvojnásobne zvýšené riziko výskytu veľkých kardiovaskulárnych príhod (HR: 2,15; 95% CI, 1,58–2,92; p < 0,001), taktiež riziko ischemického iktu bolo vyššie (HR: 1,91; 95% CI: 1,17–3,10; p = 0,01) aj pre infarkt myokardu bolo riziko dvojnásobné (HR: 2,08; 95% CI, 1,30–3,31; p = 0,002). Koronárnu revaskularizáciu bolo nutné vykonať tiež častejšie u žien s migrénou s aurou (HR: 1,74; 95% CI: 1,23–2,46; p = 0,002); vyskytovala sa u nich častejšie angina pectoris (HR: 1,71; 95% CI: 1,16–2,53; p = 0,007) a alarmujúci je zvýšený výskyt úmrtí z kardiovaskulárnych príčin (HR: 2,33; 95% CI: 1,21–4,51; p = 0,01). Ženy, ktoré udávali aktívnu migrénu bez aury, nemali zvýšené riziko žiadnych cievnych príhod alebo anginy pectoris (2).

Výsledky ďalších štúdií

Následne profesor Lampl vyhlásil, že mnohé štúdie potvrdzujú závery The Women´s Health Study, a to bez ohľadu na pohlavie. Prítomnosť akejkoľvek migrény štatisticky významne pozitívne koreluje s rizikom kardiovaskulárnych príhod a najmä ischemických iktov. Táto korelácia je ešte užšia u migrény s aurou. (3)

Deväť štúdií skúmalo súvislosť medzi migrénou a ischemickou cievnou mozgovou príhodou. Súhrnné relatívne riziko predstavovalo 1,73 (95% CI: 1,31–2,29). Ďalšie analýzy ukázali významne vyššie riziko u ľudí, ktorí mali migrénu s aurou (RR: 2,16; 95% CI: 1,53–3,03) v porovnaní s ľuďmi, ktorí mali migrénu bez aury (RR: 1,23; 95% CI: 0,90–1,69; p= 0,02). Výsledky ďalej naznačujú, že u žien je vyššie riziko (RR: 2,08; 95% CI: 1,13–3,84) v porovnaní s mužmi (RR: 1,37; 95% CI: 0,89–2,11). Vek do 45 rokov, fajčenie a užívanie hormonálnej antikoncepcie ďalej zvyšovali riziko. (3)

Osem štúdií sa zaoberalo súvislosťou medzi migrénou a infarktom myokardu (RR: 1,12; 95% CI: 0,95–1,32) a päť medzi migrénou a úmrtím na kardiovaskulárne ochorenie (RR: 1,03; 95% CI: 0,79–1,34). Jedna štúdia skúmala súvislosť migrény s aurou u žien a výskytom infarktu myokardu a rizikom úmrtia na kardiovaskulárne ochorenie. Bolo preukázané dvojnásobné zvýšenie rizika. (3)

„Z toho sa dá vyvodiť, že migréna s aurou je nezávislým rizikovým faktorom pre výskyt kardiovaskulárnych príhod,“ komentoval profesor Lampl.

Kardiovaskulárne riziko a anti-CGRP monoklonálne protilátky

Súhrnné údaje z klinických štúdií fázy III s fremanezumabom (HALO EM/CM a FOCUS), na ktorých sa zúčastnili aj starší a ťažko liečiteľní pacienti, a dokonca pacienti s anamnézou kardiovaskulárneho ochorenia, preukazujú veľmi nízky počet pacientov (v rádovo nižších jednotkách) liečených fremanezumabom, u ktorých sa vyskytli nežiaduce kardiovaskulárne účinky bez rozdielu aplikácie v mesačnej alebo kvartálnej dávkovacej schéme. Ich početnosť bola celkovo porovnateľná s výskytom u placeba. Dokonca aj u chorých s viac ako dvoma rizikovými faktormi bola frekvencia výskytu nežiaducich kardiovaskulárnych účinkov porovnateľná s placebom.

Súhrnné údaje z vyššie uvedených štúdií preukazujú taktiež vysokú účinnosť fremanezumabu u populácie staršej ako 60 rokov s dvomi až štyrmi líniami predchádzajúcej neúspešnej preventívnej liečby. Výsledky boli konzistentné v oboch dávkovacích režimoch a pretrvávali v čase (1.—12. mesiac). Redukcia počtu dní s migrénou v mesiaci predstavovala 4,1–5,0 dňa. Redukcia počtu dní s použitím akútnej analgetickej medikácie v rovnakej populácii a čase predstavovala 3,7–4,3 dňa.

Súhrnné údaje vypovedajú o tom, že v populácii staršej ako 60 rokov boli výsledky takmer totožné ako v celej pacientskej populácii. Viac ako k 50% redukcii počtu dní s migrénou došlo u staršej populácie pri mesačnom dávkovaní u 40 % pacientov a pri kvartálnom u 36 % chorých (25 % u placeba). V celej študijnej populácii dosiahlo 50% redukciu počtu dní s migrénou pri mesačnej aplikácii fremanezumabu 38 % pacientov, pri kvartálnej 36 % (u placeba v 19 %).

Na základe uvedených účinnostných aj bezpečnostných údajov by bola anti-CGRP monoklonálna protilátka pravdepodobne vhodná aj pre pacientku z úvodnej kazuistiky.

Záverom profesor Lampl zhrnul:

• U väčšiny pacientov s migrénou je nízke alebo žiadne kardiovaskulárne riziko.
• Pri kardiovaskulárnych komorbiditách sú niektoré lieky kontraindikované (napríklad triptány a ergotamín) a iné zase zvyšujú kardiovaskulárne riziko.
• Je však nutné mať na pamäti, že migréna s aurou je pozitívne asociovaná s ischemickým iktom a predstavuje mierne zvýšené mortalitné riziko bez ohľadu na už existujúce kardiovaskulárne rizikové faktory.
• Anti-CGRP monoklonálne protilátky sú bezpečnou a účinnou liečbou aj pre ťažko liečiteľných pacientov starších ako 60 rokov.

Literatura: Bigal ME, et al. Migraine and cardiovascular disease: possible mechanisms of interaction. Neurology. 2009. 72:1864–1871.

Kurth T, et al. Migraine and risk of cardiovascular disease in women. JAMA. 2006; 296: 283-91.

Schürks M, et al. Migraine and cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2009; 339:b3914.