A J O V Y

Migréna predstavuje neurologické ochorenie, ktoré je spojené s výraznou disabilitou a zhoršenou kvalitou života. So zvyšujúcou sa frekvenciou záchvatov migrén vzrastá miera negatívneho dopadu ochorenia na vykonávanie každodenných činností. U pacientov so šiestimi a viac záchvatmi migrény za mesiac sa odporúča profylaktická liečba, pri závažnom klinickom postihnutí je indikovaná ešte pri nižšom počte migrenóznych dní. Novú liekovú skupinu v preventívnej terapii migrény predstavujú monoklonálne protilátky, cieliace na CGRP (calcitonín gene-related peptide). Tento peptid zohráva v patofyziológii migrény kľúčovú úlohu. Anti-CGRP liečba preukázala svoju účinnosť v znižovaní počtu migrenóznych dní. Výhodou oproti súčasnej preventívnej liečbe je špecifické pôsobenie, dlhý biologický polčas, umožňujúci dávkovanie v mesačných či štvrťročných intervaloch, uspokojivá bezpečnosť a znášanlivosť liečby, a tiež absencia potreby postupne titrovať účinnú dávku. Fremanezumab je plne humanizovaná monoklonálna protilátka IgG2, ktorá sa selektívne viaže na ligand CGRP a blokuje jeho väzbu na receptor. Bola schválená pre použitie v klinickej praxi v Spojených štátoch amerických aj v Európe. Fremanezumab sa môže podávať v mesačnom alebo vo štvrťročnom dávkovacom intervale.

Účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu pri liečbe migrény preukázali randomizované klinické hodnotenia fázy III; štúdie HALO CM pri chronickej migréne (NCT02621931) a štúdie HALO EM (NCT02629861) pri epizodickej migréne [1,2]. Pacienti, zaradení v týchto štúdiách, mali následne možnosť pokračovať v nadväzujúcom 12-mesačnom sledovaní, do ktorého boli zapojení aj ďalší „noví“ pacienti. Výsledky tohto hodnotenia preukázali, že liečba fremanezumabom je dobre tolerovaná a poskytuje trvalú účinnosť až po dobu 15 mesiacov v zmysle zníženia počtu migrenóznych dní za mesiac, počtu dní s migrénou a zmiernenia disability, spojenej s bolesťou hlavy [3].

Uvedené klinické štúdie ukázali porovnateľný liečebný efekt pri dávkovaní kvartálne aj mesačne. Pri hodnotení pacientov, užívajúcich preventívnu liečbu s dlhým dávkovacím intervalom (onabotulotoxínum A), sa u niektorých pacientov pozorovalo určité zníženie liečebného efektu na konci dávkovacieho intervalu [4]. Tento tzv. wearing-off efekt sa prejavuje návratom alebo zhoršením klinických symptómov pred ďalšou plánovanou dávkou lieku, alebo klinickým zlepšením po podaní následnej dávky. A práve dávkovací interval, resp. účinnosť liečby na konci dávkovacieho intervalu bola predmetom analýzy, ktorej výsledky približujeme.

Metodika hodnotenia

Išlo o randomizované, dvojito zaslepené klinické hodnotenie fázy III, ktoré zahŕňalo 917 a 661 pacientov z pôvodných štúdií HALO CM a HALO EM [5]. Do sledovania bolo zaradených ďalších 312 nových pacientov. Usporiadanie štúdie a časové body hodnotenia uvádza obrázok 1. Do hodnotenia boli prijímaní pacienti vo veku 18 – 70 rokov s anamnézou migrény (podľa tretieho vydania International Classification of Headache Disorders, ICHD-3) aspoň 12 mesiacov pred skríningom. Na základe denných záznamov v priebehu 28-dňového úvodného obdobia boli pacienti klasifikovaní do skupiny s epizodickou (EM) alebo chronickou (CM) migrénou. Za CM bola považovaná bolesť hlavy, vyskytujúca sa aspoň 15 dní, z čoho 8 dní spĺňalo kritériá migrény podľa ICHD-3 beta, pravdepodobnej migrény, prípadne bol podaný triptán alebo ergotový derivát. Epizodická migréna bola definovaná ako bolesť hlavy, vyskytujúca sa 6 – 14 dní (pre pacientov z pôvodných štúdií HALO) alebo 4 – 14 dní (pre nových pacientov) s minimálne štyrmi dňami, ktoré opäť spĺňali dané kritériá ICHD-3. Pacienti mohli pokračovať v doterajšej preventívnej liečbe (u pôvodných pacientov maximálne jedna konkomitantná liečba, u nových pacientov dve medikácie) za predpokladu, že bola doložená jej aspoň stredná účinnosť a dávkovanie bolo stabilné aspoň dva po sebe idúce mesiace pred skríningom. Pacienti z predchádzajúcich placebom kontrolovaných štúdií HALO CM a HALO EM boli pôvodne randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 (do skupiny placeba, na podávanie fremanezumabu v dávke 675 mg kvartálne alebo mesačne, a to u CM v počiatočnej dávke v týždni 4 a 8, u EM vždy v dávke 225 mg). Pre ďalšie sledovanie boli pacienti z placebovej vetvy randomizovaní v pomere 1 : 1 na liečbu fremanezumabom mesačne alebo kvartálne, rovnako tak novo zaradení pacienti. Osoby s pôvodne aktívnou liečbou pokračovali v rovnakej medikácii.

Obr. 1 Usporiadanie klinického sledovania a časové body analýzy.

prepis

HALO CM

HALO EM

Dlhodobá štúdia HALO

mesiace štúdie

28-dňové úvodné obdobie

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Mesačné dávkovanie

Štvrťročné dávkovaniee

skupina placeba + noví pacienti 1 : 1

mesiac 3 mesiac 6 mesiac 9 mesiac 15

porovnanie priemerného týždenného počtu migrenóznych dní

týždne 1–2 vs. 3–4

týždne 1–3 vs. 4

štvrťrok 1 štvrťrok 2

týždne 1–2 vs. 11–12

Hodnotenie 

Pre post hoc analýzu boli zaznamenávané priemerné týždenné počty migrénóznych dní počas týždňov 1-2 a 3-4 v mesiacoch 3, 6, 9 a 15; počas týždňov 1-3 a týždňa 4 v mesiaci 3, 6, 9 a 15; a počas týždňov 1–2 a týždňov 11–12 v prvom a druhom štvrťroku (mesiace 1–3 a mesiace 4–6) liečby (obr. 1). Migrenózny deň bol definovaný ako kalendárny deň s minimálne dvoma (EM) alebo štyrmi (CM) po sebe idúcimi hodinami s bolesťou hlavy spĺňajúci kritériá pre bolesť hlavy (migréna s aurou alebo bez aury); v prípade pravdepodobnej migrény s možnou absenciou jedného kritéria migrény alebo ako deň, kedy bola (bez ohľadu na dĺžku trvania) použitá na liečbu bolesti hlavy akútna antimigrenózna liečba. Z hľadiska bezpečnosti a znášanlivosti liečby boli sledované nežiaduce účinky a lokálne reakcie spojené s injekciou (okamžité a do jednej hodiny po injekčnej aplikácii).

Výsledky

Celkovo bolo sledovaných 1 890 pacientov (1 110 s CM a 780 s EM). Zo štúdií HALO pokračovalo 1 578 osôb (917 z HALO CM a 661 z HALO EM) a 312 pacientov bolo novo zaradených (193 s CM a 119 s EM). Z osôb, ktoré prešli zo štúdií HALO, užívalo fremanezumab 611 pacientov zo štúdie HALO CM (306 pacientov štvrťročne, 305 pacientov mesačne) a 432 zo štúdie HALO EM (217 pacientov štvrťročne, 215 pacientov mesačne). Demografické aj klinické charakteristiky pacientov boli naprieč skupinami porovnateľné. Priemerný vek bol zhruba 44 rokov, väčšinu zaradených osôb tvorili ženy (vyše 84 %) a približne štvrtina pacientov užívala preventívnu antimigrenóznu medikáciu. U pacientov s CM bol priemerný počet dní s migrénou 16,4 (fremanezumab štvrťročne aj mesačne) a u pacientov s EM 9,2, resp. 9,1 dňa (fremanezumab štvrťročne, resp. mesačne). Pri hodnotení možného „wearing-off“ efektu v rámci mesačného intervalu boli porovnávané počty migrenóznych dní v prvej a druhej polovici mesiaca a ďalej ich počty v prvých troch týždňoch oproti poslednému týždňu mesiaca. Osobitne pre skupinu s CM a EM. Výsledky hodnotenia popisujú grafy 1A-D a 2A-D. Pri medzitýždňovom porovnaní nebol zaznamenaný rozdiel v týždennom počte dní s migrénou. Počiatočný týždenný počet migrenóznych dní u pacientov s CM (na začiatku priemerne 4 dni) poklesol počas prvých dvoch týždňov sledovania približne o 35 %, v skupine pacientov s EM (na začiatku priemerne 2,3 dňa) približne na polovicu pri oboch dávkovacích intervaloch. Dosiahnutý pokles pretrval v priebehu ďalších hodnotených intervalov. Pri analýze týždenného počtu migrenóznych dní u pacientov s CM a EM v rámci štvrťroka nebol medzi počiatočným (týždeň 1-2) a konečným (týždeň 11-12) obdobím zaznamenaný žiadny vzostup pri mesačnom aj štvrťročnom dávkovacom intervale. Výsledky sledovania približuje graf 3A-D. Dlhodobé klinické hodnotenie sledovalo aj bezpečnosť a znášanlivosť liečby. V súlade s predchádzajúcimi štúdiami boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami reakcie v mieste vpichu (indurácia, bolesť, erytém) s rovnakou frekvenciou výskytu vo všetkých podskupinách pacientov. Závažné vedľajšie účinky vedúce k prerušeniu liečby boli zriedkavé.

Graf 1A–D Porovnanie priemerného počtu migrenóznych dní medzi týždňami 1–2 a 3–4.

grafy A, B – fremanezumab štvrťročne; grafy C, D – fremanezumab mesačne

grafy A,C – pacienti s chronickou migrénou; grafy B, D – pacienti s epizodickou migrénou

Graf 2A–D Porovnanie priemerného počtu migrenóznych dní medzi týždňami 1–3 a 4.

grafy A, B – fremanezumab štvrťročne; grafy C, D – fremanezumab mesačne

grafy A,C – pacienti s chronickou migrénou; grafy B, D – pacienti s epizodickou migrénou

Graf 3A–D Porovnanie priemerného počtu migrenóznych dní medzi týždňami 1-2 a 11-12.

grafy A, B – fremanezumab štvrťročne; grafy C, D – fremanezumab mesačne

grafy A,C – pacienti s chronickou migrénou; grafy B, D – pacienti s epizodickou migrénou

Zhrnutie

Analýza údajov dlhodobého klinického sledovania fázy III preukázala, že u pacientov, liečených fremanezumabom v mesačnom alebo štvrťročnom intervale nedochádza k poklesu účinnosti terapie na konci dávkovacieho intervalu (tzv. wearing-off efekt). Účinnosť oboch foriem dávkovania fremanezumabu je v súlade s predchádzajúcim zistením porovnateľná a voľbu režimu je možné prispôsobiť individuálnej potrebe a preferenciám pacienta.

Redakčne spracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Literatúra

Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for the preventive treatment of chronic migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113–2122.

Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of fremanezumab compared with placebo for prevention of episodic migraine: A randomized clinical trial. JAMA 2018; 319: 1999–2008.

Goadsby PJ, Silberstein SD, Yeung PP, et al. Longterm safety, tolerability, and efficacy of fremanezumab in migraine: A randomized study. Neurology 2020; doi: 10.1212/WNL.00000 00000 010600.

Quintas S, Garcia-Azorin D, Heredia P, et al. Wearing off response to onabotulinumtoxinA in chronic migraine: Analysis in a series of 193 patients. Pain Med 2019; 20: 1815–1821.

Blumenfeld AM, Stevanovic DM, Ortega M, et al. No “Wearing-Off Effect” Seen in Quarterly or Monthly Dosing of Fremanezumab: Subanalysis of a Randomized Long-Term Study. Headache 2020; 60: 2431–2443.

Zdroj: Remedia 2021, roč. 31, č. 1. Dostupné z: http://www.remedia.cz