A J O V Y

Úvod a metodika

Pan‑European Real Life (PEARL; EUPAS35111) je pokračujúca štúdia fázy IV, hodnotiaca reálnu účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť fremanezumabu u európskej populácie pacientov s epizodickou (EM) a chronickou (CM) migrénou. Na sledovaní sa zúčastnilo 87 centier z 11 rôznych európskych krajín (Česká republika, Dánsko, Fínsko, Grécko, Taliansko, Nórsko, Portugalsko, Španielsko, Švédsko, Švajčiarsko a Spojené kráľovstvo). Ide tak o doposiaľ najrozsiahlejšiu štúdiu bežnej praxe hodnotiacu fremanezumab. Kompletný protokol pre štúdiu PEARL bol už predtým publikovaný, vrátane všetkých primárnych a sekundárnych cieľových ukazovateľov, dĺžka trvania štúdie predstavuje celkovo 24 mesiacov [1].

Východisková hodnota (baseline) je definovaná ako 28denné obdobie pred zahájením liečby fremanezumabom. Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti štúdie PEARL je podiel pacientov s aspoň 50% znížením priemerného počtu dní s migrénou za mesiac (monthly migraine days, MMD) oproti východiskovej hodnote počas šesťmesačného obdobia po zahájení liečby. Sekundárne ukazovatele účinnosti zahrňujú priemernú zmenu od východiskovej hodnoty MMD v 1., 3., 6., 9. a 12. mesiaci, priemerný počet dní užívania akútnej medikácie za mesiac; a skóre v dotazníkoch MIDAS (Migraine Disability Assessment) a HIT‑6 (Head Impact Test). Intenzita bolesti hlavy sa meria na 11bodovej numerickej hodnotiacej škále (numeric rating scale, NRS) v uvedených časových intervaloch. Bezpečnosť liečby fremanezumabom je hodnotená na základe dokumentácie hlásených nežiaducich účinkov (NÚ) [1].

Fremanezumab bol aplikovaný štandardne v dávke 225 mg raz za mesiac alebo 675 mg raz za tri mesiace.

Uvedené sú výsledky vopred plánovanej druhej interim analýzy, ktorá bola vykonaná k 15. 2. 2022, kedy aspoň 500 pacientov dokončilo šesťmesačnú liečbu fremanezumabom.

Pri uzávierke dát pre túto druhú, vopred plánovanú priebežnú analýzu, bolo zaradených 897 pacientov. Všetci boli zahrnutí do súboru pre analýzu bezpečnosti a 574 pacientov bolo zahrnutých do súboru úplných analýz. Ostatní pacienti boli vylúčení z hodnotenia kvôli chýbajúcim východiskovým údajom, prerušení kvôli deviácii protokolu, nedostatočnému MMD v období pozorovania, alebo v období pred zahájením liečby, alebo kvôli absencii údajov v denníku.

Výsledky

Priemerný vek pacientov bol 45,2 roka; 88,5 % boli ženy a pomer pacientov s CM (74,2 %) oproti EM (25,8 %) bol 3 : 1. Medzi bežné komorbidity patrili psychiatrické poruchy (uvedené u 27,2 % pacientov), z nich najviac depresia (13,8 %) a nespavosť (5,2 %); choroby pohybového aparátu (17,4 %); gastrointestinálne ochorenia (16,7 %); arteriálna hypertenzia (9,4 %); hypotyreóza (7,3 %) a asthma bronchiale (6,8 %).

Priemerný čas trvania migrény bol 26,2 roka od počiatku príznakov a 16,6 roka od stanovenia diagnózy do zahájenia liečby fremanezumabom. Protizáchvatové lieky (antiseizure medication, ASM), betablokátory a tricyklické antidepresíva predstavovali tri najčastejšie predchádzajúce skupiny profylaktickej liečby migrény u pacientov s EM i CM, pričom ASM boli najpoužívanejšie u EM (76,4 % pacientov) a betablokátory u CM (61,7 %). Celkovo 66 pacientov (11,5 %) už v minulosti užívalo erenumab ako preventívnu liečbu migrény a dvaja pacienti (0,3 %) galkanezumab [2].

Účinnosť

Celkovo 313 pacientov má dostupné dáta pre primárny cieľový ukazovateľ: 72 (23,0 %) s EM a 241 (77,0 %) s CM. Počas šesťmesačného obdobia po zahájení liečby fremanezumabom sa dosiahla ≥ 50% redukcia MMD u 55,9 % (175/313) pacientov. Zníženie frekvencie MMD ≥ 50 % sa zaznamenalo u 69,4 % (50/72) pacientov s EM a 51,9 % (125/241) pacientov s CM. Viac ako polovica pacientov s EM a CM dosiahla redukciu MMD o viac ako 50 % vo všetkých časových úsekoch od 3. do 12. mesiaca.

Pred zahájením liečby fremanezumabom bol priemerný počet MMD 14,8. V mesiacoch 1, 3, 6, 9 a 12 po zahájení liečby bol znížený na 8,9, 7,6, 6,7, 6,0 a 6,4 MMD. U pacientov s EM došlo k redukcii MMD z 10,1 dňa na 5,3, 4,0, 3,8, 3,7 a 2,3 dňa, zatiaľ čo u pacientov s CM zo 16,5 dňa na 10,1, 8,8, 7,6, 6,5 a 6,9 dňa. Priemerné zníženie MMD oproti východiskovej hodnote v 6. mesiaci bolo –8,0 u všetkých pacientov, –5,7 u pacientov s EM a –8,7 u pacientov s CM. V 9. mesiaci bolo u všetkých pacientov priemerné zníženie oproti východiskovej hodnote −8,5 dňa a v 12. mesiaci −8,3 dňa.

Na začiatku liečby bol priemerný počet dní s použitím akútnej medikácie 11,1 za mesiac u všetkých pacientov s následnou redukciou na 5,3, 4,6, 4,1, 3,9 a 4,3 dňa v horeuvedených mesiacoch. Pokles priemerného užitia akútnych liekov bol pozorovaný u oboch skupín pacientov: u pacientov s EM z 9,2 dňa na 4,0, 3,1, 2,9, 3,5 a 1,1 dňa a u pacientov s CM od 11,9 dňa na začiatku do 5,8, 5,0, 4,4, 4,0 a 4,7 dňa [3].

Dotazníky kvality života, závažnosti a intenzity bolesti hlavy

MIDAS kvantifikuje postihnutie pri migréne ako: 0–5 – malé alebo žiadne postihnutie; 6–10 – ľahké postihnutie; 11–20 – stredné postihnutie; a viac ako 20 – ťažké postihnutie za obdobie predošlých troch mesiacov [4]. Priemerné skóre MIDAS sa u všetkých pacientov postupne znižovalo – pre porovnanie uvádzame dáta vo východiskovom stave, po 6 mesiacoch liečby a po 12 mesiacoch liečby: u všetkých pacientov 87,2, 27,9 a 27,3; z toho 66,3, 6,0 a 7,2 pre pacientov s EM; a 92,5, 34,5 a 30,8 pre pacientov s CM.

Dotazník HIT‑6 sa používa ku kvantifikácii závažnosti migrény za posledný mesiac so skórovaním 0–49 – malý alebo žiadny vplyv; 50–55 – určitý vplyv, 56–59 – podstatný vplyv a 60 alebo viac – silný vplyv [5]. Aj hodnota skóre dotazníka HIT‑6 sa postupne znižovala pri porovnaní východiskového stavu vs. po 6 mesiacoch liečby resp. po 12 mesiacoch liečby: u všetkých pacientov 66,2, 56,2 a 55,4; 66,3, 52,5 a 47,5 pre pacientov s EM; a 66,1, 57,2 a 56,9 pre pacientov s CM.

V celkovej populácii bola priemerná maximálna závažnosť záchvatov bolesti hlavy 6,1 na začiatku na 11bodovej NRS. Východisková priemerná maximálna závažnosť bolesti hlavy bola mierne vyššia u pacientov s CM (6,3/11) ako u pacientov s EM (5,6/11). Závažnosť bolesti hlavy sa po zahájení liečby fremanezumabom znížila, pričom priemerné skóre v mesiacoch 1, 3, 6, 9 a 12 bolo 5,2, 5,1, 4,7, 5,0 a 4,9 [3].

Bezpečnosť

Z 897 pacientov malo 25,0 % (n = 224) ≥ 1 NÚ a 17,7 % (n = 159) ≥ 1 NÚ, ktorý bol investigátorom klasifikovaný ako súvisiaci s liečbou fremanezumabom. Najčastejšími nežiaducimi účinkami, hlásenými u ≥ 3 % pacientov, boli erytém v mieste injekcie (5,4 % [48/897]) a pruritus v mieste vpichu (3,3 % [30/897]). U jedného pacienta sa objavil závažný NÚ súvisiaci s liekom – dysfónia. 2,2 % (20/897) pacientov prerušilo liečbu kvôli NÚ [3].

Záver

V druhej priebežnej analýze štúdie PEARL došlo po nasadení fremanezumabu u pacientov s EM aj CM k výraznej redukcii MMD, zníženiu počtu dní s užitím akútnej medikácie a k poklesu skóre v dotazníkoch MIDAS a HIT‑6. Typický je nižší pokles skóre v HIT‑6, kedy aj pri výraznej redukcii MMD môže trvať vyššia intenzita jednotlivých záchvatov migrény. Hlásené bolo len malé množstvo NÚ, prevažne lokálne v mieste aplikácie lieku. Štúdia PEARL preukázala ešte väčšiu efektivitu liečby fremanezumabom ako predchádzajúce kontrolované štúdie a obdobne dobrú tolerabilitu.

Poznámka: V komentári vychádzam z doleuvedených po­ste­ro­­v autorov zo 16. Európskeho kongresu o bolestiach hlavy (16th European Headache Congress, EHC), ktorý sa konal v dňoch 7.–10. decembra 2022 vo Viedni. Výsledky druhej interim analýzy budú podrobne publikované v časopise Cephalalgia v priebehu tohto roku.

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.
Neurologické oddelenie, Ústredná vojenská nemocnica Praha; Inštitút neuropsychiatrickej starostlivosti, Praha; 1. LF UK, Praha

Literatúra

[1] Ashina M, Amin FM, Kokturk P, et al. PEARL study protocol: a real‑world study of fremanezumab effectiveness in patients with chronic or episodic migraine. Pain Manag 2021; 11: 647–654.
[2] Ashina M, Mitsikostas D, Amin F, et al. Past Preventive Migraine Treatment in Patients Initiating Fremanezumab in Clinical Practice: Interim Data From the PEARL Study. In: 16th European Headache Congress (EHC), Vienna, Austria, 7‑10 December 2022, Abstr. No. P270.
[3] Ashina M, Mitsikostas D, Amin F, et al. Interim Analysis on the Effectiveness of Fremanezumab for the Preventive Treatment of Migraine: The Observational PEARL Study. In: 16th European Headache Congress (EHC), Vienna, Austria, 7‑10 December 2022, Abstr. No. P266.
[4] Stewart WF, Lipton RB, Dowson AJ, et al. Development and testing of the Migraine Disability Assessment (MIDAS) Questionnaire to assess headache‑related disability. Neurology 2001; 56: S20–528.
[5] Shin HE, Park JW, Kim YI, et al. Headache Impact Test‑6 (HIT‑6) scores for migraine patients: Their relation to disability as measured from a headache diary. J Clin Neurol 2008; 4: 158–163.

Zdroj: Remedia, ročník 33 | číslo 1/2023