Aktuality, Liečba anti-CGRP
Komentár k článku Fremanezumab: možnosť špecifickej preventívnej liečby migrény, vrátane ťažko liečiteľnej migrény.
Časopis Emerging Topics in Life Sciences uverejnil článok Friedmanovej a Cohena – Fremanezumab: a disease-specific option for the preventive treatment of migraine, including difficult-to-treat migraine.
Fremanezumab je plne humanizovaná monoklonálna protilátka (IgG2Δa), ktorá blokuje calcitonin gene related peptide (CGRP), čo je kľúčový neuropeptid, zapojený do patofyziológie migrény. Fremanezumab je schválený pre štvrťročnú a mesačnú subkutánnu aplikáciu v preventívnej liečbe migrény u dospelých.
V štúdiách fázy III sa hodnotila účinnosť tejto preventívnej liečby u rôznych podskupín pacientov, vrátane chorých s ťažko liečiteľnou migrénou. Dve pilotné 12- týždňové placebom kontrolované štúdie fázy III skúmali štvrťročné a mesačné dávkovanie fremanezumabu u pacientov trpiacich na chronickú migrénu (HALO CM) a epizodickú migrénu (HALO EM). Účinnosť fremanezumabu bola ďalej skúmaná u jedincov s ťažko liečiteľnou chronickou alebo epizodickou migrénou v 12-týždňovej štúdii FOCUS, do ktorej boli zaradení pacienti, u ktorých zlyhali 2–4 farmakologické triedy konvenčných preventívnych liekov. Analýzy podskupín účastníkov štúdií s ťažko liečiteľnou migrénou (pacienti s komorbidnou depresiou, nadužívaním akútnej medikácie a súčasným užívaním iných preventívnych liekov proti migréne) preukázali účinnosť fremanezumabu.
Komentár as. MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D., Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň
Migréna je tretím najčastejším ochorením na svete a súčasne šiestou najviac handikepujúcou diagnózou podľa správy Svetovej zdravotníckej organizácie. Najvyššia prevalencia je v Európe a Severnej Amerike (celkovo 12,6–14,7 %, z toho u žien okolo 18 % a u mužov 6,5–8 %). Najnižší výskyt je pozorovaný v Afrike a Ázii. Migréna môže mať formu epizodickú alebo chronickú. Pacienti, ktorí majú 1–14 migrenóznych dní za mesiac, majú tzv. epizodickú migrénu, pacienti s 15 a viac migrenóznymi dňami majú chronickú migrénu.
Podstatou bolesti hlavy pri migréne je stimulácia (aktivácia) nociceptívnych trigeminových nervových vlákien, patriacich k tzv. trigeminovaskulárnemu systému. Tieto nociceptívne nervové vlákna obklopujú piálne, durálne artérie a veľké mozgové cievy. Trigeminovaskulárny systém je zložený z tzv. C a A-delta vlákien. Tenké C vlákna obsahujú fokálne zdurenie alebo varikozity či butony, v ktorých sa nachádza vazoaktívny peptidový neurotransmiter – CGRP.
Bolesť hlavy pri migréne najskôr vzniká uvoľnením CGRP pri aktivácii trigeminovaskulárneho systému z butonov C vlákien a jeho naviazaním sa na receptory pre CGRP lokalizované na hladkých svalových bunkách intrakraniálnych ciev, čo vedie k vazodilatácii. Druhým mechanizmom je úloha, ktorú hrá CGRP pri tzv. axo-axonálnych interakciách alebo axo-axonálnych synapsách medzi nociceptívnymi C vláknami a A-delta vláknami vnútri vlastného trigeminovaskulárneho systému. Pri nich sa z butonov C vlákien uvoľňuje CGRP, ktorý sa naviaže na receptory pre CGRP, lokalizované na Ranvierových zárezoch paralelne prebiehajúcich A-delta vlákien. Dôsledkom tejto väzby je najskôr zmena v priestupnosti iónových kanálov v Ranvierových zárezoch, zodpovedných za vznik a šírenie nervových vzruchov. Tým sa nociceptívna signalizácia šíri z C vlákien aj na A-delta vlákna, a dochádza k plnému rozvoju bolesti hlavy pri migréne.
Na základe znalosti príčinnej úlohy CGRP v patogenéze migrény vyvinuli farmaceutické spoločnosti monoklonálne protilátky proti CGRP alebo proti jeho receptoru. Ide o fremanezumab, erenumab, galkanezumab a eptinezumab.
Článok autorov Friedmanovej a Cohena zhrňuje výsledky niekoľkých klinických štúdií fázy III s fremanezumabom.
Fremanezumab je v Českej republike k dispozícii od roku 2020 a jeho liečba je hradená v špecializovaných centrách pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy u chorých s viac ako štyrmi záchvatmi v mesiaci, kde migréna nereagovala priaznivo na predchádzajúcu profylaktickú liečbu aspoň dvomi klasickými profylaktikami, ktoré patria do rôznych liekových skupín a z nich aspoň jedno predstavuje antiepileptikum. Fremanezumab sa dá aplikovať v dávke 225 mg účinnej látky raz mesačne subkutánne, alebo je možné aplikovať 3 dávky, t.j. 675 mg, každé 3 mesiace (kvartálne).
Článok konkrétne popisuje štyri základné klinické štúdie fázy III s fremanezumabom, a to HALO CM, zaoberajúce sa účinnosťou fremanezumabu u pacientov s chronickou migrénou, HALO EM u pacientov s epizodickou migrénou, FOCUS u ťažko liečiteľných pacientov a HALO LTS, sledujúci dlhodobý efekt fremanezumabu u pacientov s chronickou aj epizodickou migrénou.
Obe štúdie HALO CM a HALO EM trvali 12 týždňov. V oboch týchto štúdiách boli pacienti randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1. Prvá skupina dostala v úvode 675 mg účinnej látky a placebo v týždni 4 a 8, druhá skupina dostala v štúdii HALO CM v úvode 675 mg a 225 mg účinnej látky v týždni 4 a 8, v štúdii HALO EM dostali pacienti v úvode 225 mg účinnej látky a ďalej tú istú dávku v týždni 4 a 8, tretia skupina dostala placebo v úvode a v týždni 4 a 8.
U pacientov s chronickou (CM) aj epizodickou migrénou (EM) viedla kvartálna aj mesačná liečba s fremanezumabom k signifikantnej redukcii priemerného počtu migrenóznych dní za mesiac v porovnaní s placebom v priebehu obdobia 12. týždňov. Pacienti s CM mali pred liečbou približne 16 migrenóznych dní za mesiac. Títo pacienti počas liečby fremanezumabom kvartálne alebo mesačne dosiahli priemernú redukciu o 4,9 a 5,0 migrenóznych dní za mesiac v porovnaní s redukciou o 3,2 migrenózneho dňa pri placebe.
U pacientov s EM, ktorí pred liečbou mali v priemere približne 9 migrenóznych dní za mesiac, sa zaznamenala redukcia o 3,4 a 3,7 migrenóznych dní za mesiac pri kvartálnom alebo mesačnom podávaní v porovnaní s poklesom o 2,2 migrenózneho dňa pri placebe. V oboch štúdiách – HALO CM aj HALO EM – bol rozdiel oproti placebu štatisticky výrazne signifikantný.
Signifikantne viac pacientov, ktorí dostávali fremanezumab, dosiahlo tiež v štúdiách HALO CM a HALO EM zníženie priemerného počtu migrenóznych dní (resp. dní s bolesťou hlavy) o 50 % a viac a o 75 % a viac, ako pacienti, ktorí dostávali placebo.
Pacienti, ktorí absolvovali štúdie HALO CM a HALO EM, boli spolu s ďalšími novými pacientmi zaradení do dlhodobej štúdie HALO LTS, ktorá trvala 12 mesiacov. Pacienti, ktorí dostávali fremanezumab v štúdiách HALO CM a HALO EM, pokračovali vo svojom dávkovaní a tí, ktorí dostávali placebo a noví pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1 pre liečbu fremanezumabom v kvartálnom alebo mesačnom režime po dobu 12 mesiacov.
V priebehu 12-mesačnej liečby tak kvartálnej ako aj mesačnej viedlo podávanie fremanezumabu k pretrvávajúcemu zníženiu počtu migrenóznych dní (resp. dní s bolesťou hlavy) u pacientov s CM aj EM. V mesiaci 12 bol priemerný počet migrenóznych dní znížený o 7,2 a 8 u pacientov s CM a o 5,1 a 5,2 u pacientov s EM v porovnaní so stavom pred liečbou (baseline).
U viac ako polovice pacientov zo skupiny CM a približne u dvoch tretín pacientov zo skupiny s EM sa docielila 50% a vyššia redukcia v priemernom počte migrenóznych dní od stavu pred liečbou až po mesiac 12. Na konci štúdie HALO LTS mala viac ako štvrtina pacientov s CM 75% a vyššiu redukciu počtu migrenóznych dní. V skupine s EM sa u viac ako tretiny pacientov dosiahla 75% a vyššia redukcia a približne u jednej pätiny pacientov sa zaznamenala 100% redukcia. Dlhodobá štúdia ďalej ukázala postupné zlepšovanie v priebehu času. Väčšie percento pacientov dosiahlo signifikantné zníženie počtu migrenóznych dní (resp. dní s bolesťou hlavy) s narastajúcou dĺžkou liečby.
Účinnosť fremanezumabu bola ďalej skúmaná u jedincov s ťažko liečiteľnou EM alebo CM v 12- týždňovej štúdii FOCUS. Išlo o dvojito zaslepenú placebom kontrolovanú štúdiu, na ktorej sa zúčastnili pacienti, ktorí mali zdokumentovanú neadekvátnu odpoveď na 2–4 z nasledujúcich farmakologických tried preventívnej antimigrenóznej terapie: betablokátory, antikonvulzíva, tricyklické antidepresíva, blokátory kalciových kanálov, antagonisti receptoru pre angiotenzín II a botulotoxín A.
Počas 12- týždňovej liečby zaznamenali pacienti, ktorí mali pred liečbou v priemere 14 migrenóznych dní za mesiac, priemerne o 3,7 a 4,1 menej migrenóznych dní za mesiac pri kvartálnom alebo mesačnom podávaní fremanezumabu v porovnaní so znížením o 0,6 migrenózneho dňa za mesiac pri podávaní placeba. Je teda zjavné, že efekt placeba u najťažších pacientov výrazne poklesol, zatiaľ čo účinnosť fremanezumabu pretrváva aj u týchto ťažko liečiteľných pacientov. Rovnako signifikantne viac pacientov s kvartálnym alebo mesačným podávaním fremanezumabu dosiahlo 50% a vyššiu redukciu a aj 75% a vyššiu redukciu počtu migrenóznych dní za mesiac v porovnaní s placebom. Účinnosť fremanezumabu u podskupiny ťažko liečiteľných pacientov s komorbidnou depresiou, nadmerným užívaním akútnej medikácie a súčasným užívaním inej preventívnej medikácie bola tiež preukázaná v dlhodobej štúdii HALO LTS.
Záverom môžeme konštatovať, že všetky spomínané štúdie preukázali veľmi dobrú účinnosť fremanezumabu pri liečbe CM aj EM, ktorá pretrváva a ďalej sa ešte prehlbuje pri dlhodobom 12-mesačnom podávaní. Fremanezumab je tiež veľmi dobre účinný u ťažko liečiteľných pacientov s migrénou s neadekvátnou reakciou na 2–4 predchádzajúce profylaktické liečby, u pacientov s depresiou a s nadmerným užívaním akútnej medikácie.
Aj naše vlastné klinické skúsenosti ukazujú, že ide o silnú zbraň v boji s farmakorezistentnou a inak ťažko liečiteľnou migrénou v našom centre pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy a že liečba fremanezumabom predstavuje veľkú nádej pre najťažších pacientov s migrénou.
as. MUDr. Rudolf Kotas, Ph.D.
Neurologická klinika LF UK a FN Plzeň
E-mail: kotas@fnplzen.cz