A J O V Y

V máji 2019 Atény hostili hneď dva významné kongresy. Po stretnutí odborníkov na srdcové zlyhanie sa tu v dňoch 30. mája až 1. júna zišli na 13. kongrese Európskej spoločnosti pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy (EHF) špecialisti, ktorých cieľom je zlepšiť život pacientov postihnutých migrénou. Boli tu predložené nové vedecké dôkazy o prevencii migrény, súvisiacich komorbiditách, patogenéze migrény, ale aj po prvý raz prezentované údaje zo štúdie FOCUS, potvrdzujúce začiatok novej etapy liečby tohto ochorenia.

Migréna je neurologické ochorenie, vyznačujúce sa silnou bolesťou hlavy, nevoľnosťou a zvracaním, citlivosťou na svetlo a hluk, na ktorú globálne trpí viac ako miliarda ľudí. Len v Európe sa s týmto ochorením stretlo 136 miliónov pacientov. Je tak celosvetovo tretím najčastejším ochorením, ktoré napr. v krajinách EÚ dlhodobo zostáva druhou najčastejšou príčinou disability. Vo vekovej skupine 15–49 rokov je dokonca na prvom mieste, a je tak spojená aj so značnou ekonomickou a spoločenskou záťažou. Celosvetovo trpí denne alebo takmer denne na ataky migrény jedno až štyri percentá populácie, ochorenie je trikrát častejšie u žien.

Aj napriek tomu je povedomie o migréne stále veľmi nízke a choroba zostáva aj naďalej nedostatočne liečená a chybne diagnostikovaná. Lekára so svojimi problémami navštívi len každý piaty človek, trpiaci na migrénu a zodpovedajúcu liečbu dostane približne každý desiaty. Celých 36 percent pacientov s týmto ochorením sa domnieva, že ich choroba nie je akceptovaná alebo pochopená ich kolegami a zamestnávateľmi.

Navyše, dlho neexistovala liečba, zameraná špecificky na profylaxiu migrény. „Naším problémom je, že v profylaxii migrény užívame lieky nešpecifické na migrénu a pacienti ich po čase prestávajú užívať ako preventívnu liečbu. K liečbe pristupujú prevažne len v akútnom prípade, keď sú zúfalí. Takéto užívanie je potom často aj dôvodom na vznik bolestí hlavy, spojených s nadmerným užívaním liekov (medication overuse headache),“ upozornil prof. Messoud Ashina, PhD, DMSc, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Dánsko. Neadekvátny manažment akútnej migrény patrí spolu s vysokou frekvenciou bolesti, obezitou a metabolickým syndrómom, depresiou, úzkosťou a chronickou bolesťou k rizikovým faktorom progresie migrény.

Situácia sa však mení vďaka zavádzaniu monoklonálnych protilátok, ktoré blokujú receptory pre proteínový fragment CGRP (calcitonin gene related peptide). Novo prezentované štúdie potvrdili, že humanizovaná monoklonálna protilátka fremanezumab predstavuje vďaka vysokej účinnosti a možnosti využitia v preventívnej liečbe migrény vhodný prostriedok ku zmierneniu záťaže ochorenia u pacientov aj záťaže pre celý systém zdravotnej starostlivosti v EÚ. Práve fremanezumabu bol počas kongresu venovaný veľký priestor tak v jednotlivých prezentáciách špičkových odborníkov, ako aj formou sympózií, diskusných stretnutí a posterových sekcií.

V rámci tlačovej konferencie a na následnom odbornom sympóziu, podporenom spoločnosťou Teva, boli zverejnené nové údaje štúdie FOCUS, ktoré podľa odborníkov znamenajú prelom v liečbe migrény: „Pacienti s nedostatočnou odpoveďou na rôzne preventívne liečby migrény potrebujú manažment liečby, ktorý by dokázal zmierniť ich ochorenie. Výsledky štúdie FOCUS ukazujú prínos fremanezumabu pri riešení záťaže choroby v tejto ťažko liečiteľnej populácii pacientov. Našou snahou je uspokojiť potreby pacientov s migrénou a ich rodín a budeme pokračovať vo fáze IV štúdie s fremanezumabom za účelom ďalšieho zvýšenia porozumenia tomuto ochoreniu,“ uviedol Joshua M. Cohen, MD, MPH, FAHS, Global Medical Lead for Migraine & Headache spoločnosti Teva. Ako dodal, podľa aktuálnych údajov trpí na migrénu v Európe 15 percent populácie (12 % v USA, 9 % v Strednej a Južnej Amerike, 5 % v Afrike, 9 % v Ázii).

Migréna nie je len bolesť hlavy

Ako pripomenul Dr. Cohen, migréna je neurologické ochorenie mozgu, charakterizované zvýšenou mozgovou senzitivitou alebo hyperexcitabilitou. Ide o komplexné ochorenie, ktoré zďaleka neznamená len bolesť hlavy. K príznakom migrény patria:

• Opakujúce sa bolesti hlavy,
• ataky trvajúce 4–72 hodín,
• jednostranná lokalizácia,
• pulzujúci charakter bolesti,
• stredne silná až silná intenzita bolesti,
• zhoršenie bežnej fyzickej aktivity,
• nevoľnosť, fotofóbia, fonofóbia,
• ataky môžu byť bez aury alebo s prítomnosťou aury (u jednej tretiny chorých).

Disabilita rapídne rastie so zvyšujúcim sa počtom epizód bolesti hlavy denne. Celých 90 percent pacientov s migrénou trpí na stredne silnú až silnú bolesť hlavy, u 75 percent choroba obmedzuje ich každodenné fungovanie a u tretiny chorých si vyžaduje pokoj na lôžku. Ako uviedla Patricia Pozo‑ ‑Rosichová, MD, PhD, Vall d’Hebron Hospital and Institute of Research Barcelona, Španielsko, ataky bolestí hlavy bránia vykonávať riadne zamestnanie 84 percentám pacientov s migrénou a 61 percent sa kvôli tejto bolesti cíti stigmatizovaných. Ako upozornila, zásadný je v tejto súvislosti ekonomický dopad ochorenia na zdravotný systém. Odhaduje sa, že ročné náklady na toto ochorenie len v Európe predstavujú 27 miliárd eur (pri prevalencii 14 %).

Podľa prezentovaných výsledkov štúdie AMPP migréna zásadne znižuje každodennú aktivitu chorých: prácu alebo školskú dochádzku kvôli nej zameškáva 25,3 percenta chorých, rodinné a sociálne aktivity 29,1 percenta a domáce práce nemôže vykonávať takmer polovica sledovaných pacientov. Pacienti trpiaci na migrénu udávali za obdobie troch mesiacov stratu 3,2 pracovného dňa, 4,6 dňa práce v domácnosti a 2,1 dňa sociálnych aktivít. Takmer 18 percentám chorých migréna komplikuje ich milostný život a viac ako 18 percentám bráni v starostlivosti o dieťa. Dopad má aj na blízke okolie – o sociálne aktivity prichádza viac ako deväť percent partnerov osôb, trpiacich na migrénu.

Preventívna liečba migrény

„Jedným z problémov, ktorým v Európe čelíme, je, že nemáme dostatok komplexných centier na liečbu bolestí hlavy. Pritom viac ako 15 percent populácie trpí na migrénu, približne dve až tri percentá populácie na chronickú migrénu. Pre takého pacienta je každý deň bez bolestivej epizódy dôležitý, a ak mu môžeme uľaviť od polovice z nich, je to preňho obrovský rozdiel,“ uviedol prof. Ashina, podľa ktorého sa dá celému radu závažných dôsledkov ochorenia zabrániť pomocou preventívnej terapie.

Aj keď pre takmer 40 percent ľudí, trpiacich na migrénu, by bola jej preventívna liečba vhodná, dostáva ju len 15 percent z nich. Podľa odborníkov by táto liečba mala byť vždy zvažovaná v prípade:

• pacientov, trpiacich na bolesti hlavy viac ako štyri dni v mesiaci,
• výrazného narušenia pravidelných aktivít (aj napriek akútnej liečbe),
• ak je akútna liečba neefektívna, kontraindikovaná, ak prináša nežiaduce účinky alebo je nadmerne užívaná,
• frekvencia atakov je väčšia ako raz týždenne,
• na základe pacientových preferencií,
• pri zvýšenom riziku nadužívania liekov,
• u nie bežných podtypov ochorenia.

Fremanezumab (Ajovy) sa selektívne viaže na obe izoformy CGRP, ide o prvú a jedinú anti-CGRP terapiu s možnosťou flexibilného dávkovania – podáva sa štvrťročne (675 mg fremanezumabu) alebo mesačne (225 mg) subkutánne. Táto humanizovaná monoklonálna protilátka je navrhnutá na blokáciu CGRP, ktorého aktivácia súvisí so vznikom migrény. CGRP má výrazné vazodilatačné účinky a v organizme zasahuje do mnohých fyziologických, ale aj patologických dejov. Jeho blokádou sa dá preventívne ovplyvniť početnosť a závažnosť atakov u epizodickej aj chronickej migrény.

„Doteraz mali pacienti v preventívnej liečbe migrény k dispozícii celý rad liekov, nešpecifických pre migrénu, ktoré boli užívané na základe empirických údajov. Najčastejšie ide o betablokátory, antikonvulzíva, antidepresíva, blokátory kalciových kanálov, antagonistov receptoru AT₁ pre angiotenzín II či onabotulinumtoxín A, teda lieky, pôvodne určené na liečbu iných ochorení. Jediným špecifickým liekom na migrénu, ktorý máme najnovšie k dispozícii, a ktorý cielene pôsobí na jej patofyziologické mechanizmy, je monoklonálna protilátka anti‑CGRP,“ potvrdil Dr. Cohen.

Doterajšie používanie len nešpecifickej liečby je aj podľa prof. Ashinu jedným z dôvodov nedostatočnej adherencie a perzistencie pacientov k liečbe. „To, že doteraz neexistovala profylaktická liečba, nás viedlo k používaniu liekov, pôvodne určených na iné diagnózy. Veľkým problémom je ale adherencia, nežiaduce účinky, aj obavy pacientov užívať niečo, čo nie je určené špecificky na migrénu. Teraz, keď môžeme konečne ponúknuť liek, zameraný konkrétne na migrénu, sa dostávame do inej situácie,“ dodal.

Analýza údajov z viac ako 30 štúdií ukazuje, že adherencia preventívnej liečby migrény je veľmi slabá a postupom času sa ešte znižuje. Šesť mesiacov užíva lieky len 26 percent liečených, 12 mesiacov už len 17 percent. Častým dôvodom sú obavy pacientov zo zmeny hmotnosti, únava, strach z kognitívnych problémov, závratov a zmeny nálad. Prerušenie viac ako jednej preventívnej terapie sa udávalo u štvrtiny pacientov s epizodickou migrénou a u 41 percent pacientov s chronickou migrénou (viď tabuľku).

Najčastejšie dôvody ukončenia klasického nešpecifického typu preventívnej liečby

Zdroj: Štúdia IBMS-II

Záťaž ochorenia je vyššia u tých, ktorí prerušili liečbu raz a viackrát. Dopad migrény na každodenný život sa podľa Dr. Cohena prejavuje v nutnosti rušiť plánované aktivity, v častom pocite frustrácie, nemožnosti vykonávať aktivity s plným nasadením. Až v 54 percentách pacientom často chýba energia, potrebná na každodenné aktivity.

Prvé výsledky štúdie FOCUS

Už výsledky kľúčovej, placebom kontrolovanej štúdie fázy III HALO potvrdili signifikantnú redukciu výskytu migrény, výrazné zníženie užívania akútnej medikácie, zníženie disability a zásadné zlepšenie kvality života. Fremanezumab znížil počet dní s migrénou o 41,6 percenta, počet dní s funkčným postihnutím o 64 percent, užívanie úľavových liekov pokleslo o 39 percent.

Najnovšie prezentované údaje štúdie FOCUS, ktorá je doteraz najväčšou štúdiou u pacientov, ktorí neodpovedali na niekoľko línií preventívnej liečby migrény, potvrdili účinnosť a bezpečnosť liečby fremanezumabom. Ide o multicentrickú, randomizovanú, dvojito zaslepenú, paralelne placebom kontrolovanú štúdiu fázy IIIb, ktorá hodnotila účinnosť, bezpečnosť a znášanlivosť štvrťročnej a mesačnej liečby fremanezumabom v porovnaní s placebom.

Do štúdie bolo randomizovaných 838 dospelých pacientov s chronickou migrénou (CHM) alebo epizodickou migrénou (EM), ktorí nedostatočne reagovali na dve až štyri línie predchádzajúcej preventívnej liečby (bez dostatočnej odozvy, definované ako nedostatočná účinnosť po najmenej troch mesiacoch liečby v stabilnej dávke alebo pacient liek netoleroval, liečivo bolo kontraindikované alebo liek nebol pre pacienta vhodný). Medzi používanými liekmi boli betablokátory, antikonvulzíva, tricyklické antidepresíva, blokátory kalciových kanálov, antagonisti receptoru AT₁ pre angiotenzín II, onabotulinumtoxín A a kyselina valproová. V štúdii boli pacienti s CHM a EM randomizovaní v zaslepenom režime 1 : 1 : 1 do jednej z troch liečebných skupín – štvrťročného režimu dávkovania, režimu mesačného dávkovania alebo zodpovedajúceho placeba. Všetci účastníci štúdie pokračovali v otvorenej predĺženej fáze (13.–24. týždeň), kedy im bol podávaný fremanezumab v 12., 16. a 20. týždni liečby.

Primárnym cieľom štúdie FOCUS bolo potvrdiť účinnosť a bezpečnosť fremanezumabu ako preventívnej medikácie v liečbe EM a CM. Sekundárne cieľové parametre zahrňovali priemernú zmenu počtu dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti po štyroch týždňoch liečby od východiskových hodnôt. „Počet dní s migrénou sa s dĺžkou liečby významne znižoval, po 12 týždňoch liečby v oboch režimoch liečby (mesačnom/štvrťročnom) o 4,5/3,9 dňa u CM a o 3,8/3,7 dňa u EM oproti placebu,“ uviedol Dr. Cohen s tým, že redukciu epizód bolesti hlavy o 50 % dosiahlo v priebehu 12 týždňov liečby 59 %/54 % pacientov (mesačná/štvrťročná aplikácia), redukciu o 75 % zaznamenalo 37 %/30 % chorých a redukcia epizód bolesti hlavy o 100% sa dosiahla u 13 %/14 % liečených s chronickou migrénou. Ešte lepšie výsledky sa dosiahli u EM, kde sa zaznamenala redukcia o viac ako 50 % u 68 %/66 % liečených, pokles výskytu o 75 % u 45 %/42 % liečených a bez bolesti hlavy bol po troch mesiacoch liečby každý piaty liečený pacient (21 %/17 %).

Certifikované centrá pre diagnostiku a liečbu bolesti hlavy v ČR

Ako informoval Dr. Cohen, štúdiu nedokončilo len veľmi malé percento liečených (placebo 5 %, fremanezumab mesačne 4 %, štvrťročne 1 %). Aj výskyt nežiaducich účinkov bol minimálny a porovnateľný s placebom. Najčastejším NÚ bola lokálna reakcia v mieste aplikácie (placebo 4 pacienti, fremanezumab 4 pacienti). Menej ako jedno percento pacientov malo závažné NÚ, u nikoho neboli dôvodom k prerušeniu liečby.

Ako sa zhodli odborníci v hodnotení výsledkov štúdie, u pacientov, liečených fremanezumabom, došlo v priebehu 12 týždenného liečebného obdobia k významnému zníženiu mesačného priemerného počtu dní migrény oproti placebu, a to tak u mesačného, ako aj u štvrťročného režimu dávkovania. Okrem toho u pacientov, liečených fremanezumabom (v oboch režimoch), došlo k významnému zlepšeniu v porovnaní s placebom vo všetkých sekundárnych cieľových parametroch. Po 12 týždňoch liečby došlo u viac ako polovice pacientov s CHM a u dvoch tretín s EM ku viac ako 50 % redukcii priemerného počtu migrén za mesiac.

„Fremanezumab znamená novú budúcnosť pre liečbu chronickej migrény. Je prvou preventívnou profylaktickou liečbou s flexibilným dávkovaním ( mesačne alebo kvartálne), ktorú môžeme našim pacientom ponúknuť, a ktorá bude mať obrovský dopad na zlepšenie kvality ich života. Dôležitý je aj fakt, ktorý už potvrdili predĺžené štúdie, že účinnosť liečby pretrváva aj po roku liečby. Zanedbateľné nie je ani to, že táto liečba znamená aj významný ekonomický prínos pre zdravotný systém i celú spoločnosť,“ zhrnul prof. Ashina.

(kol)

Zdroj: Medical Tribune 14/2019