A J O V Y

Zhrnutie**

Nežádal T. Fremanezumab v liečbe migrény – výber vhodného pacienta. Remedia 2020; 30: 1–3.

Fremanezumab je humanizovaná CGRP (calcitonin gene‑related peptide) protilátka, ktorá sa nedávno začala používať v špecifickej profylaktickej liečbe migrény. Viaže sa priamo na CGRP. V štúdiách preukázal veľmi dobrú účinnosť a tolerabilitu. Okrem redukcie počtu dní s migrénou zlepšuje v dotazníkoch významne aj kvalitu života pacientov. V Českej republike je registrovaný a je stanovená úhrada s väzbou na centrá pre diagnostiku a liečbu bolestí hlavy. Indikačné kritériá pre zahájenie liečby fremanezumabom sú jasne špecifikované a v texte ďalej podrobne okomentované.

Kľúčové slová: migréna ‒ profylaxia ‒ fremanezumab ‒ účinnosť ‒ tolerabilita.

MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.

Neurologické oddelenie, Ústredná vojenská nemocnica – Vojenská fakultná nemocnica; Inštitút neuropsychiatrickej starostlivosti;

Neurochirurgická klinika 1. LF UK, Praha

CGRP monoklonálne protilátky

Calcitonin gene related peptide (CGRP), neuropeptid, vyskytujúci sa v mnohých lokalizáciách centrálneho aj periférneho nervového systému, má priamy vzťah k aktuálnemu záchvatu, a je tak kľúčovým faktorom v patofyziológii migrény. Intravenózne podanie CGRP vyvolalo bolesť hlavy u pacientov s migrénou, ale nie u zdravých dobrovoľníkov; presný mechanizmus tejto zvýšenej citlivosti k CGRP zostáva nejasný. Nová publikácia hodnotila koncentráciu CGRP v slzách (ktorá je približne 140-krát vyššia ako v plazme) u pacientov s migrénou a u zdravých dobrovoľníkov. Bola zistená vyššia koncentrácia u chorých s migrénou už v interiktálnom období a toto zvýšenie bolo zhodné u pacientov s epizodickou aj chronickou migrénou. Iktálna koncentrácia bola vyššia ako interiktálna u neliečeného ataku, zatiaľ čo pri akútnej liečbe (prevažne triptánmi, ale aj nesteroidnými analgetikami) bola nižšia aj v porovnaní s kontrolnou skupinou [1].

CGRP monoklonálne protilátky sa používajú ako špecifická profylaktická liečba migrény. Majú výbornú cieľovú špecificitu, minimalizujúcu toxicitu v iných oblastiach. Protilátky majú dlhý polčas (napríklad fremanezumab 45 dní), teda môžu byť podávané raz mesačne aj menej často, len minimálne minimálne prechádzajú cez hematoencefalickú bariéru (periférne pôsobenie) a nemajú liekové interakcie. Sú pozvoľna eliminované retikuloendoteliálnym systémom. Aj keď sa môžu vyskytnúť málo početné lokálne komplikácie pri subkutánnom podaní, celkovo sú humanizované alebo humánne protilátky dobre tolerované a nemajú imunogénny potenciál. V súčasnosti sú v Českej republike registrované tri protilátky (erenumab, fremanezumab, galkanezumab). Majú stanovenú úhradu viazanú na centrá pre diagnostiku a liečbu bolesti hlavy, kde sú už podávané (podľa individuálnych zmluvných podmienok zdravotných poisťovní).

Fremanezumab – najdôležitejšie údaje zo štúdií***

Fremanezumab bol hodnotený v štúdii HALO u 875 pacientov s epizodickou migrénou, rozdelených do troch skupín: s vyššou dávkou frenamezumabu 625 mg podanou jednorazovo (raz za tri mesiace), s dávkou 225 mg podanou v intervale štyri týždne a do skupiny s placebom. Po 12 týždňoch podávania poklesol priemerný počet dní s bolesťou hlavy za mesiac (monthly migraine days, MMD) z 8,9 na 4,9 v skupine s podávaním injekcie raz mesačne a z 9,3 na 5,3 pri jednorazovom podaní vyššej dávky. Najčastejšími nežiaducimi účinkami vedúcimi k prerušeniu liečby boli erytém alebo opuch v mieste aplikácie (n = 3), hnačka (n = 2), úzkosť (n = 2) a depresia (n = 2). V tomto roku boli doplnené údaje o efekte liečby na pridružené symptómy migrény (nauzea, zvracanie, fono a fotofóbia) a redukciu použitia akútnej medikácie v porovnaní s placebom [3]. 

U pacientov s vysoko frekventnou epizodickou a s chronickou migrénou (n = 1 130) sa dosiahlo významné zlepšenie – zníženie počtu dní s migrénou, o 4,3 dňa pri kvartálnom podaní 625 mg, o 4,6 dňa pri aplikácii 225 mg raz mesačne a o 2,5 dňa pri podaní placeba. Počet responderov pri vyššie uvedených dávkovacích schémach predstavoval 38 %, 41 %, respektíve 18 % pri podaní placeba (p < 0,001 v oboch prípadoch). V štúdii bolo zistené zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov u piatich pacientov (1 %) v oboch aktívnych skupinách a u troch pacientov (< 1 %) zo skupiny placeba [4]. Bezpečnosťou a tolerabilitou fremanezumabu sa zaoberala analýza štyroch predchádzajúcich štúdií z roku 2019 (n = 2 556), kedy neboli zistené významné rozdiely vo výskyte nežiaducich účinkov oproti placebu a najčastejšie boli opäť nezávažné lokálne reakcie [5]. Z hľadiska kvality života u pacientov s epizodickou aj chronickou migrénou sa pri podaní fremanezumabu v porovnaní s placebom dosiahlo zvýšenie počtu dní bez bolesti hlavy s normálnym fungovaním v práci/v škole/v domácnosti a zlepšenie koncentrácie na denné činnosti (všetko p < 0,005) [6]. 

Štúdia FOCUS fázy IIIb (n = 838) s 329 (39 %) pacientmi s epizodickou a s 509 (61 %) pacientmi s chronickou migrénou, ktorí zlyhali v 2‒4 perorálnych profylaxiách v posledných 10 rokoch, randomizovala týchto pacientov k podávaniu placebo (n = 279), fremanezumabu štvrťročne (n = 276) alebo mesačne (n = 283). Redukcia MMD po 12 týždňoch liečby bola obdobná pri podaní kvartálne aj mesačne (p < 0,0001). Fremanezumab je veľmi dobre tolerovaný, výskyt nežiaducich účinkov vedúcich k prerušeniu liečby bol veľmi nízky (< 1 %, resp. 1 %, vs. 1 % u placeba). Tento podiel je tiež významne nižší ako v štúdiách s topiramátom alebo onabotulotoxínom A. Najčastejšie nežiaduce účinky vo všetkých uvedených ramenách boli lokálne ‒ erytém, indurácia či bolesť v mieste injekcie (3–7 %) ‒ a spravidla neviedli k ukončeniu štúdie. Nebol zaznamenaný žiadny prípad anafylaxie či hypersenzitívnej reakcie. Závažné nežiaduce účinky, vrátane kardiovaskulárnych a hepatobiliárnych (dvaja pacienti), nesúviseli s aktívnou medikáciou. Žiadny pacient počas štúdie nezomrel [7]. Fremanezumab preukázal aj antidepresívny účinok, ktorý sa bude potvrdzovať v štúdii UNITE [8].

Fremanezumab – indikačné kritériá

Indikačné kritériá sú obdobné pre všetky typy CGRP monoklonálnych protilátok. V Českej republike vychádzame z medzinárodných odporúčaní [9,10] a Zhrnutia údajov o prípravku jednotlivých liekov podľa Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv [11].

• Pacienti musia spĺňať diagnostické kritériá epizodickej alebo chronickej migrény podľa Medzinárodnej klasifikácie bolesti hlavy ‒ ICHD 3 (International Classification of Headache Disorders 3rd edition: 1.1, 1.2, 1.3) [12] – a v dokumentácii podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb ‒ MKCH 10 (G430, G431, G433, G438, G439). Až 70 % pacientov s chronickou migrénou trpí aj na bolesti hlavy z nadmerného užívania akútnej medikácie (MOH), ktorá nie je kontraindikáciou podávania fremanezumabu, naopak, štúdie jednoznačne preukázali redukciu akútne užitej medikácie za mesiac.
• Limitom zahájenia liečby fremanezumabom sú ≥ 4 MMD. Požaduje sa kalendár migrén aspoň za posledné tri mesiace.
• Liečba je indikovaná pri zlyhaní ≥ 2 perorálnych profylaxií rôznych skupín uvedených v tabuľke 1. Referujúci neurológ teda dokladuje údaje o zahájení a ukončení podávania aspoň dvoch profylaxií z dvoch skupín.
  • Každý pacient by mal v profylaxii užívať aspoň jedno antiepileptikum (topiramát alebo valproát).
  • Zlyhanie účinku lieku je hodnotené najmenej po troch mesiacoch užívania. Odporúča sa, aby účinok zlyhal najmenej u jedného lieku. U ďalších môže byť preukázaná intolerancia.
  • U epizodickej migrény je neúčinná terapia spravidla ukončená pred podaním protilátky. Pri čiastočnom účinku perorálnej profylaxie, skôr však u chronickej migrény a MOH, je možné ju ponechať.
  • Aplikácia onabotulotoxínu A je pred zahájením liečby monoklonálnymi protilátkami prerušená.
• Efekt terapie je sledovaný po dobu troch mesiacov.
  • V liečbe sa pokračuje pri dosiahnutí aspoň 50% zlepšenia po treťom mesiaci užívania.
  • V ďalšom priebehu je liečba ukončená pri poklese účinku pod 50 % v troch po sebe idúcich mesiacoch.
  • Ak sa dosiahne len čiastočné zlepšenie (ale ≥ 50 %), môže sa zvážiť pridanie novej perorálnej profylaxie.
• Celková dĺžka podávania fremanezumabu nie je v súčasnosti určená, môže sa v ňom pokračovať podľa efektu a tolerancie liečby. U niektorých pacientov pretrváva účinok dlhodobo aj po prerušení liečby, u ďalších v tomto prípade dochádza opäť k nárastu MMD.
• V súčasnosti je v návrhu:
  • Možnosť prerušiť po dohode s pacientom liečbu, ktorá bola podávaná 12 mesiacov, na dobu maximálne šesť mesiacov (obdobne ako u biologickej liečby roztrúsenej sklerózy) a podľa stavu sa k nej vrátiť.
  • Pri zlyhaní efektu skôr podávanej CGRP protilátky by bolo logické zvážiť zahájenie podávania látky s iným mechanizmom účinku, v tomto prípade fremanezumabu. Túto možnosť zatiaľ podporujú len kazuistické a posterové prezentácie.

^* Kontraindikovaný u dievčat a žien vo fertilnom veku
^§ Lieky neregistrované v liečbe migrény, ale s preukázanou účinnosťou
^# Predtým registrované v ČR pre liečbu migrény

Záver – pacient vhodný na terapiu fremanezumabom

Fremanezumab je vhodny pre chorých s frekventnou epizodickou alebo chronickou (≥ 15 MMD) migrénou, ktorí spĺňajú platné kritériá. Spravidla sa podáva 675 mg (tri injekcie) raz za tri mesiace alebo podľa dohody s pacientom 225 mg raz za jeden mesiac. Toto podávanie výrazne zvyšuje compliance pacientov s profylaktickou terapiou migrény. Liečba je výhodná u chorých s MOH. Tolerabilita protilátky je veľmi dobrá, vyskytuje sa len malý podiel prevažne lokálnych nežiaducich účinkov. Fremanezumab neprechádza hepatálnym alebo renálnym metabolizmom, a je tak možné jeho podávanie u interných komorbidít. Kardiovaskulárne riziko sa nepreukázalo. Potenciálny pozitívny psychotropný efekt je ďalej skúmaný.

Literatúra

[1] Kamm K, Straube A, Ruscheweyh R. Calcitonin gene‑related peptide levels in tear fluid are elevated in migraine patients compared to healthy controls. Cephalalgia 2019; 39: 1535‒1543. 

[2] Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319: 1999−2008.

[3] Brandes JL, Kudrow D, Yeung PP, et al. Effects of fremanezumab on the use of acute headache medication and associated symptoms of migraine in patients with episodic migraine. Cephalalgia 2020; 40: 470‒477. 

[4] Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.

*** Limitom zahájenia liečby fremanezumabom sú ≥ 4 MMD. Požaduje sa kalendár migrén aspoň za posledné tri mesiace.

**Tento článok sa venuje kritériám, platným v Českej republike; v Slovenskej republike sú podmienky úhrady nasledujúce:

Hradená liečba sa môže indikovať na profylaxiu migrény u dospelých pacientov:

• Ktorí majú minimálne 8 dní migrény za mesiac a spľňajú:
  • kritériá pre začatie profylaktickej liečby migrény podľa odporúčaní EHF (European Headache Federation)
  • a súčasne predchádzajúca liečba minimálne tromi účinnými látkami na profylaxiu migrény bola nedostatočne účinná alebo kontraindikovaná alebo pri nej došlo k výskytu nežiaducich reakcií alebo intolerancie/neznášanlivosti.
• Ak sa po 3 mesiacoch od začatia podávania fremanezumabu nedosiahne redukcia počtu migrenóznych dní aspoň o 50 % v porovnaní so stavom pred začatím liečby fremanezumabom, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.
• Prehodnotenie liečby sa odporúča každých 6 mesiacov. Ak pacient v dvoch po sebe idúcich mesiacoch nedosiahne redukciu počtu migrenóznych dní aspoň o 50 % v porovnaní so stavom pred začatím liečby, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.
• Hradená liečba podlieha predchádzajúcemu súhlasu zdravotnej poisťovne.
• Preskripčné obmedzenie: neurológ

Zdroj: www.health.gov.sk