Aktuality

Fremanezumab u ťažko liečiteľných pacientov s migrénou a komorbiditami

Tohtoročný, už 14. kongres European Headache Federation, sa konal koncom júla v Berlíne, ale bez priamej prítomnosti účastníkov – ako je v tomto období už zvykom – virtuálne. V rámci tohto online odbornho stretnutia pripravila svoje sympózium aj spoločnosť TEVA: Migréna v reálnom svete: úloha anti CGRP liečby u pacientov s ťažko liečiteľnou migrénou. Sympóziu predsedal profesor Hans Christoph Diener (Essen, Nemecko).

 

Profesor Diener bol aj prvým prezentujúcim. Ako tému si zvolil manažment pacientov s ťažko liečiteľnou migrénou. V úvode profesor Diener upozornil, že migrénu a odpovede na jej liečbu ovplyvňuje mnoho faktorov: predovšetkým psychiatrické a kardiovaskulárne komorbidity, konkomitantná terapia a skúsenosti s predchádzajúcou liečbou migrény, spúšťací moment, nadužívanie medikácie, genetické pozadie a – tak ako u mnohých ďalších ochorení, aj u migrény je dosť neznámych faktorov, ktoré sa na rozvoji migrény a na odpovedi na liečbu podieľajú.

Osobitnou populáciou, vyžadujúcou pozornosť, sú pacienti s chronickou migrénou, ktorí nadmerne užívajú lieky proti bolesti. Ako pacienti s chronickou migrénou sú označovaní jedinci, ktorí majú bolesť hlavy 15 dní v mesiaci a častejšie.

V súčasnosti sú na trhu štyri monoklonálne protilátky proti calcitonin gene related peptide (CGRP), v EÚ sú na použitie však schválené len tri: fremanezumab, erenumab a galcanezumab. Eptinezumab je schválený len v USA, ale očakáva sa schválenie aj v EÚ. Všetky monoklonálne protilátky sú schválené v prevencii chronickej a ťažkej epizodickej migrény. Rozdiely znázorňuje tabuľka 1.


Tab.1. Monoklonálne CGRP protilátky v profylaxii migrény 


moAb

Fremanezumab

Erenumab

Galcanezumab

Eptinezumab

Indikácia EMA

CM/EM

CM/EM

CM/EM

V EU není

Spôsob podania

subkutánne

subkutánne

subkutánne

intravenózne

Frekvencia podávania

mesačne/štvrťročne

mesačne

mesačne

štvrťročne

Typ moAb

IgG2Δa

IgG2

IgG4

IgG1

Podiel humánnej zložky

Humanizovaná

(> 95 %)

Humánna

(100 %)

Humanizovaná

(> 90 %)

Humanizovaná

(> 90 %)

Cíl

CGRP ligand

CGRP receptor

CGRP ligand

CGRP ligand

Polčas (dni)

30

28

27

27

CM chronická migréna, EM epizodická migréna


Chronická migréna s nadužívaním akútnej medikácie

Konkrétny manažment pacientov s chronickou migrénou ukázali rečníci na modelových kazuistikách. Prvou pacientkou bola mladá žena, profesorka na univerzite, u ktorej bola migréna diagnostikovaná v 16 rokoch. Rodinná anamnéza je pozitívna. Počet dní s migrénou predstavoval 1–2 každý mesiac v počiatkoch ochorenia a bolesť ustupovala po 50 mg sumatriptánu. Ťažkosti sa vystupňovali pred dvoma rokmi po nástupe do práce, a to až k 18 dňom s migrénou mesačne, pričom vo viac ako 15 dňoch užívala 100 mg sumatriptánu, často v kombinácii s nesteroidnými antiflogistikami (NSAID), pričom nie vždy sa dosiahol liečebný účinok. Migréna významne znižovala kvalitu jej života a pracovnú výkonnosť. Zhoršenie sa dá pripísať vystupňovanému stresu a zmenám životného štýlu.

Táto pacientka spĺňa kritériá chronickej migrény (s aurou) s bolesťou hlavy z nadužívania medikácie (MOH). Už predtým vyskúšala niekoľko preventívnych liekov: amitriptylín 25 mg (po dobu 3 mesiacov, bez efektu a s nežiaducimi účinkami, 18 dní s migrénou v mesiaci), topiramát 50 mg (po dobu 3 mesiacov, prakticky bez efektu, 15 dní s migrénou), topiramát 100 mg (bez zlepšenia účinnosti a s netolerovateľnými nežiaducimi účinkami – osobnostné zmeny, 15 dní s migrénou), onabotulotoxín A v troch cykloch (najúčinnejší, bez závažných nežiaducich účinkov, 10 dní s migrénou v mesiaci). Ani jeden z uvedených spôsobov neviedol ku zlepšeniu kvality života. MIDAS skóre predstavuje 80, čo je vážne narušenie kvality života (disabilita) a HIT-6 skóre je 65, čo predstavuje tiež významný vplyv na funkčnú kapacitu pacientky.

Za nedostatočnú odpoveď na klasickú preventívnu liečbu migrény môžeme považovať: nedostatočnú účinnosť predchádzajúcej liečby, ktorá bola podávaná v stabilnej dávke aspoň tri mesiace. K zlyhaniu liečby môžu viesť neakceptovateľné nežiaduce účinky. K prekážkam podávania klasickej preventívnej liečby patria aj kontraindikácie v dôsledku ďalších ochorení alebo užívania iných liekov. Preto približne 83 % pacientov končí alebo mení preventívnu liečbu za 12–18 mesiacov.

Ďalej profesor Diener uviedol, že boli prijaté odporúčané postupy (EHF/EFIC) pre liečbu MOH, ktoré uvádzajú, že MOH je preventabilné ochorenie, kde sa uplatňujú tak edukačné, ako aj farmakologické postupy. Pacienti s MOH väčšinou pozitivne reagujú na profylaktickú liečbu.

Svoje tvrdenia doložil profesor Diener údajmi z randomizovanej štúdie FOCUS, v ktorej sa zúčastnili pacienti s migrénou, a u ktorých zlyhali dve až štyri predchádzajúce liečby (z rôznych skupín). U pacientov, ktorí ukončili predchádzajúce liečby pre neúčinnosť, došlo po aplikácii fremanezumabu v mesačných aj štvrťročných intervaloch ku zníženiu priemerného počtu dní s migrénou (o 4,0 resp. 3,7 dňa) v 12. týždni sledovania. K aspoň päťdesiatpercentnej redukcii počtu dní s migrénou v mesiaci došlo u 34 % pacientov (bez ohľadu na interval), čo je pozoruhodný výsledok u tejto ťažko liečiteľnej populácie migrenikov. Účinnosť fremanezumabu bola konzistentná bez ohľadu na typ predchádzajúcej liečby, ktorá zlyhala, a pretrvávala po celý čas sledovania. Pre pacientov bolo dôležité, že nástup účinkov sa prejavil hneď v prvom týždni, a pretrvával po celú dobu do ďalšej aplikácie. To bolo pre pacientov prekvapenie po skúsenostiach s dlhým čakaním na účinky predchádzajúcich preventívnych liečebných postupov.

V podskupine štúdií FOCUS, HALO CM a HALO EM, v ktorej boli pacienti so zlyhaním troch a štyroch predchádzajúcich typov liečby a prípadne s MOH, čo je extrémne ťažko liečiteľná populácia, došlo k významnému zníženiu skóre MIDAS (disablita) i HIT-6 (funkčná kapacita). Konkrétne u 70 % (71 % pri štvrťročnej aplikácii) došlo ku zníženiu skóre MIDAS o 5 bodov (z východiskovej hodnoty 11–20), k 30% redukcii skóre MIDAS (z východiskovej hodnoty > 20) došlo u 59 % (štvrťročná aplikácia) a 69 % (mesačná aplikácia) pacientov. Päťbodové zníženie v HIT-6 dosiahlo 53, resp. 55 % pacientov. Oproti placebu sú výsledky u fremanezumabu štatisticky významné.

Údaje z otvorenej fázy štúdie HALO EM poukazujú na pretrvávanie účinkov v čase (po dobu šiestich mesiacov až jedného roku). Pacienti, ktorí prešli v otvorenej fáze z placeba na liečbu fremanezumabom, dosiahli rovnaké výsledky ako pacienti liečení od počiatku fremanezumabom.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že fremanezumab je vhodným riešením pre pacientov s chronickou migrénou a MOH.


Ťažká epizodická migréna s psychiatrickými komorbiditami

Profesor Miguel J. A. Lainez (Valencia, Španielsko) vysvetlil, ako pristupovať k pacientom s ťažkou migrénou a komorbiditami. Na príklade 37-ročného stevarda, u ktorého bola migréna bez aury diagnostikovaná pred štyrmi rokmi, ukázal, ako postupovať u pacienta s psychiatrickými komorbiditami. V čase diagnózy mal pacient 5–6 dní s migrénou v mesiaci, úľavu prinášal rizatriptán (10 mg), po ktorom sa pacient cítil ospalý. Súčasne boli prítomné depresie a opakované poruchy spánku. V priebehu ďalších dvoch rokov došlo ku zhoršeniu: počet dní s migrénou v mesiaci sa zvýšil na 8–10, čo malo negatívny vplyv na pracovnú výkonnosť. Priebeh zhoršovali interkontinentálne lety a v dôsledku zmeny časových pásiem aj ťažkosti so spánkom. Stále užíval rizatriptán 10 mg, ktorý však strácal účinnosť. Ďalej potom bol liečený escitalopramom (10 mg) pre depresie a užíval viac ako 200 mg kofeínu pre ospalosť po rizatriptáne.

Pre zhoršenie bola pacientovi odporúčaná preventívna liečba: propranolol (10 mg – užíval mesiac), amitriptylín (10 mg počas dvoch týždňov), topiramát (50 mg počas dvoch týždňov) a valproát (500 mg počas dvoch mesiacov). Žiadny z uvedených prípravkov neviedol k redukcii dní s migrénou, a navyše tieto lieky mali závažné nežiaduce účinky. Diagnóza bola stanovená ako epizodická migréna bez aury s liečbou podľa potreby rizatriptánom 10 mg. MIDAS skóre predstavovalo 24 (stredná závažnosť), HIT-6 skóre 65 (ovplyvnenie funkčnej kapacity). K ďalším problémom s medikáciou patria komorbidity depresia a poruchy spánku, nepravidelný pracovný čas, neúčinnosť a neznášanlivosť predchádzajúcich preventívnych liekov.

Z mnohých prác je známe, že komorbidita depresie u migrény vedie častejšie ku chronifikácii, nadužívaniu medikácie a k vyššej disabilite, a tým ku zhoršeniu kvality života.

V štúdii FOCUS bola sledovaná účinnosť fremanezumabu u pacientov so zlyhaním dvoch až štyroch línií predchádzajúcej terapie a s depresiou. V porovnaní s placebom fremanezumab výrazne (štatisticky signifikantne) znižoval priemerný počet dní s migrénou hneď od prvého týždňa po aplikácii a efekt sa prehlboval v čase – v 12. týždni došlo k redukcii priemerného počtu dní s migrénou o 3,2 dňa pri štvrťročnej aplikácii, respektíve o 3,9 dňa pri mesačnej aplikácii. Štúdia FOCUS tiež sledovala vplyv na pracovnú výkonnosť a aktivitu (WPAI, Work Productivity and Activity Impairment), kde došlo vo všetkých parametroch (absencia v práci, vplyv na prácu a na aktivity) ku zlepšeniu o desiatky percent pri liečbe fremanezumabom oproti placebu. Tieto výsledky sa objavili nielen v zaslepenej fáze, ale pretrvávali a prehlbovali sa po celý čas sledovania v otvorenej fáze.

Znášanlivosť liečby je u pacientov s migrénou veľmi dôležitá, pretože veľká väčšina z nich má skúsenosti s nežiaducimi účinkami predchádzajúcej preventívnej terapie. Tie boli udávané v rovnakom počte u fremanezumabu ako u placeba. V meneja ako 5 % viedli k ukončeniu liečby, a to vo všetkých ramenách štúdie FOCUS. Najčastejšími nežiaducimi účinkami boli reakcie v mieste vpichu.

Účinnosť fremanezumabu v podobe redukcie priemerného počtu dní s migrénou bola veľmi podobná u mužov ako u žien.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že i pacient so zlyhaním predchádzajúcich štyroch liečebných možností a s psychiatrickými komorbiditami (depresia a porucha spánku) je vhodným kandidátom na liečbu fremanezumabom.


Manažment pacientov s migrénou a kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi 

Profesor Christian Lampl (Linz, Rakúsko) rozobral kazuistiku šesťdesiatdva ročnej ženy (starej mamy, starajúcej sa o tri vnúčatá), ktorá trpí na migrénu od svojich 22 rokov. Jej matka mala tiež migrény a zomrela v 65 rokoch na infarkt myokardu. Spočiatku mala pacientka tri dni v mesiaci s migrénou (s aurou). Liečila sa voľne predajnými liekmi. V 35 rokoch už mala v mesiaci 12 dní migrénu, stále brala voľne predajné analgetiká, silný záchvat ustupoval po sumatriptáne, preventívne lieky nebrala. V 42 rokoch bola liečba zmenená na zolmitriptán. Pre hypertenziu v 50 rokoch ukončená liečba zolmitriptánom a pacientka sa vrátila k voľne predajným liekom (12–15krát v mesiaci). Bola zahájená preventívna liečba propranolonom (120 mg, 2 mesiace), potom atenololom (100 mg, 1 mesiac) a ten bol vystriedaný topiramátom (50 mg 2 mesiace). V 55 rokoch sa k ochoreniam pridáva diabetes, hyperlipidémia. Postmenopauzálne sa znižuje frekvencia dní s migrénou na 5–8 za mesiac. V 60 rokoch prekonala transientný ischemický atak.

Profesor Christian Lampl zhrnul, že ide o typickú pacientku s rizikovými kardiovaskulárnymi faktormi, u ktorej zlyhali tri predchádzajúce preventívne lieky jednak čo sa týka účinnosti, jednak pre výskyt nežiaducich účinkov (únava, spavosť, ťažkosti s pamäťou). MIDAS skóre dosahovalo 23 (ťažká disabilita), HIT-6 skóre predstavovalo 55 (ovplyvnenie funkčnej kapacity).

Je u tejto pacientky bezpečná liečba anti CGRP protilátkami? Súhrnné výsledky štúdií HALO EM/CM a FOCUS u pacientov bez anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia preukazujú, že fremanezumab nezvyšuje kardiovaskulárne riziko. Taktiež u pacientov s anamnézou kardiovaskulárnych príhod bola liečba fremanezumabom bezpečná, kardiovaskulárne nežiaduce účinky sa pohybovali pod jedným percentom a boli na úrovni počtu u placeba. Taktiež u pacientov s viac ako dvomi kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi sa pri liečbe fremanezumabom kardiovaskulárne riziko nezvyšovalo a v čase sledovania sa taktiež pohybovalo na úrovni placebovej skupiny s adekvátnou kardiovaskulárnou záťažou. V priebehu sledovania sa v žiadnej skupine nevyskytla závažná kardiovaskulárna príhoda. Ojedinele boli zaznamenané palpitácie a supraventrikulárna tachykardia.

Súhrnné výsledky štúdií HALO EM/CM a FOCUS preukazujú, že u pacientov nad 60 rokov fremanezumab významne znižuje mesačný počet dní s migrénou. V 12. týždni došlo pri štvrťročnej aplikácii fremanezumabu k priemernej redukcii o 4,3 dňa, pri mesačnej aplikácii o 4,6 dňa s migrénou v mesiaci. Výsledky sú štatisticky významné v porovnaní s placebom. Tiež u tejto populácie došlo ku zníženiu počtu dní s ťažkou a stredne ťažkou migrénou (v rozpätí o 3,9–4,3 dňa) a k redukcii dní, kedy bolo potrebné užiť úľavovú liečbu (o 3,7–4,1 dňa). Nástup účinkov sa dostavil hneď v prvom mesiaci a po dobu sledovania (do 12. týždňa) sa neznižoval.

Profesor Christian Lampl uzavrel, že fremanezumab je pre pacientku z uvedenej kazuistiky vhodnou terapiou ťažko liečiteľnej migrény s kardiovaskulárnymi komorbiditami.