A J O V Y

Profesor MUDr. Peter Valkovič, PhD., (II. neurologická klinika LF UK, Univerzitná nemocnica Bratislava) predstavil závažnosť ochorenia na migrénu, a predovšetkým nové možnosti profylaktickej liečby so zameraním na fremanezumab.

„Väčšina pacientov s migrénou je vo veku 20 ‒ 60 rokov, teda v produktívnom veku, a ich choroba má negatívny dopad na všetky sféry ich života, strácajú produktivitu, menej zarábajú. Migréna ovplyvňuje rodinný i spoločenský život,“ povedal profesor Valkovič v úvode.

S chorou osobou trpia deti, partner, rodičia aj celé okolie. Preto je potrebné migrénu včas diagnostikovať a liečiť (graf 1).

GRAF 1 Dopad migrény na dôležité aspekty života.
Zdroj: Jensen R, Stovner LJ. Lancet Neurol 2008; 7: 354‒361.

Ako ďalej spomenul profesor Valkovič, migréna (najmä chronická) je poddiagnostikovaná a podliečená. V americkej kohorte 1 254 pacientov, u ktorých bola možno po rokoch diagnostikovaná chronická migréna, 41 % chorých pravidelne navštevovalo lekára, iba u 10 % bola stanovená diagnóza chronickej migrény, a iba 4,5 % dostalo predpis akútnej alebo profylaktickej terapie. Chronická migréna znamená viac ako 15 dní s cefaleou za mesiac [1]. To podľa profesora Valkoviča zodpovedá aj situácii na Slovensku.

Profylaxia migrény

V súčasnosti sa odporúča podávať v profylaxii migrény niekoľko tried liekov a veľa neurológov má dobré skúsenosti aj s nehradeným botulotoxínom [2]. Problémom dlhodobej profylaxie sú však nežiaduce účinky a znášanlivosť.

U betablokátorov to je únava, bradykardia, závraty, sexuálna dysfunkcia, depresia; tricyklické antidepresíva spôsobujú sucho v ústach, sedáciu, zvyšovanie telesnej hmotnosti, tremor, sexuálnu dysfunkciu; topiramát parestézie, chudnutie, ospalosť; valproát tremor, zvyšovanie telesnej hmotnosti, vypadávanie vlasov, ospalosť; blokátory kalciových kanálov závraty, hypotenziu, periférne edémy, zvyšovanie telesnej hmotnosti [3‒5]. „Nežiaduce účinky vedú k všeobecne nízkej adherencii (26 %) a perzistencii (25 %) v liečbe,“ komentoval profesor Valkovič.

CGRP v patogenéze migrény

Calcitonin gene‑related peptide (CGRP) je jedným z viacerých neuropeptidov (ďalšími sú neuropeptid Y, vazoaktívny intestinálny peptid, substancia P, pituitary adenylate cyclase‑activating polypeptide), ktoré participujú na neurogénnom zápale a vazodilatácii a ktoré boli sledované pri migréne. Tieto neuropeptidy sú uvoľňované zakončeniami trigeminového komplexu v meningoch a sprostredkujú neurogénny zápal, ktorý vedie k vazodilatácii, zvýšenej permeabilite, degranulácii mastocytov a ktorý prispieva k nociceptívnemu vstupu do CNS. Výsledkom je bolesť hlavy, centrálna senzitizácia a alodýnia. Koncentrácia CGRP stúpa počas záchvatu migrény a CGRP môže u disponovaných osôb provokovať záchvat [5]. „Z týchto dôvodov bol identifikovaný liečebný cieľ – inhibícia a blokáda CGRP,“ povedal profesor Valkovič.

Monoklonálne protilátky v profylaxii migrény

CGRP bol objavený v roku 1982 a spoločne s priebežným vývojom výrobných postupov monoklonálnych protilátok položil základ účinnej profylaktickej liečbe migrény. V súčasnosti existujú štyri monoklonálne protilátky: fremanezumab, erenumab, galcanezumab a eptinezumab. Ich charakteristika je uvedená v tabuľke 1 a porovnanie účinnosti ukazuje graf 2.

Zdroj: Bigal ME, et al. Br J Clin Pharmacol 2015; 79: 886–895; Harding FA, et al. MAbs 2010; 2: 256–265; Dodick DW, et al. JAMA 2018; 319: 1999–2008; Data on File (Teva Pharmaceuticals).

Porovnanie účinkov monoklonálnych protilátok cielených CGRP.
Zdroj: Edvinsson L, et al. Nat Rev Neurol 2018; 14: 338‒350.

Fremanezumab sa predstavuje

Fremanezumab je monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na CGRP ligand a bráni jeho účinku na CGRP receptore. Je to plne humanizovaná IgG2Δa monoklonálna protilátka (> 95 % ľudských sekvencií) o veľkej molekule ~150 kDa, ktorá sa účinne a selektívne viaže na obe izoformy (α a β) CGRP. Fremanezumab sa ako jediná monoklonálna protilátka proti CGRP dá podávať flexibilne v dvoch dávkovacích schémach: raz mesačne a raz štvrťročne.

Fremanezumab bol overovaný niekoľkými klinickými štúdiami: HALO u epizodickej migrény (HALO EM), HALO u chronickej migrény (HALO CM), v HALO Long Term Study a v štúdii FOCUS.

HALO ‒ epizodická migréna

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena priemerného mesačného počtu dní s migrénou počas 12 týždňov sledovania oproti východiskovému stavu. V 12. týždni bolo u oboch režimov fremanezumabu oproti placebu pozorované významné zníženie počtu dní s migrénou za mesiac (graf 3).

GRAF 3 Štúdia HALO EM – primárny cieľový ukazovateľ: zmena v mesačnom počte dní s migrénou počas 12 týždňov.
Zdroj: Dodick DW, et al. Effect of Fremanezumab Compared With Placebo for Prevention of Episodic Migraine: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2018; 319: 1999‒2008.
LSM – matematicko‑štatistická metóda najmenších štvorcov, least squares mean; SE – štandardná chyba, standard error

Sekundárne cieľové ukazovatele predstavovali: pomer pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50‑percentnú redukciu v priemernom mesačnom počte dní s migrénou počas 12 týždňov; priemerná zmena z východiskového stavu po 12. týždeň v priemernom mesačnom počte dní akéhokoľvek použitia akútnych liekov proti bolesti hlavy; priemerná zmena počtu dní s migrénou zo základnej línie po 4. týždeň.

Výskyt bolesti v mieste vpichu bol medzi skupinami podobný a miera krvácania v mieste vpichu bola nízka (tab. 2).

HALO ‒ chronická migréna

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola priemerná zmena v priemernom mesačnom počte dní bolesti hlavy najmenej strednej závažnosti z východiskovej hodnoty na 12. týždeň (graf 4).

GRAF 4 Štúdia HALO CM ‒ v 12. týždni bolo pri obidvoch režimoch fremanezumabu oproti placebu pozorované významné zníženie počtu dní s bolesťou hlavy za mesiac aspoň miernej závažnosti.
Zdroj: Silberstein SD, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.
LSM – matematicko‑štatistická metóda najmenších štvorcov, least squares mean; SE – štandardná chyba, standard error

Sekundárne cieľové ukazovatele predstavovali: pomer pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50‑percentnú redukciu priemerného mesačného počtu dní s bolesťou hlavy minimálne stredne ťažkého stupňa počas 12 týždňov; zmena oproti východiskovej hodnote po 4. týždeň v počte dní s bolesťou hlavy aspoň stredne ťažkého stupňa (graf 5); zmena oproti východiskovej hodnote po 12. týždeň v priemernom mesačnom počte dní s akoukoľvek akútnou liečbou bolesti hlavy (graf 6).

GRAF 5 Štúdia HALO CM ‒ účinnosť bola pozorovaná pri obidvoch režimoch fremanezumabu už za štyri týždne po prvej dávke.
Zdroj: Silberstein SD, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.
LSM – matematicko‑štatistická metóda najmenších štvorcov, least squares mean; SE – štandardná chyba, standard error

GRAF 6 Štúdia HALO CM ‒ v 12. týždni sa pri obidvoch režimoch fremanezumabu oproti placebu pozorovalo významné zníženie užívania akútnych liekov.
Zdroj: Silberstein SD, et al. Fremanezumab for the Preventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med 2017; 377: 2113‒2122.
LSM – matematicko‑štatistická metóda najmenších štvorcov, least squares mean; SE – štandardná chyba, standard error

Výskyt bolesti v mieste vpichu bol medzi skupinami podobný a miera krvácania v mieste vpichu bola nízka (tab. 2).

HALO Long Term Study (HALO LTS, EM a CM)

Primárny cieľový ukazovateľ predstavovala dlhodobá bezpečnosť a tolerabilita (graf 7A, B; graf 8A, B).

GRAF 7A, B HALO LTS ‒ viac ako 50‑percentný podiel respondérov sa udržiaval po viac ako 12 mesiacov.
CM – chronická migréna; DBPC – double‑blind placebo‑controlled; EM – epizodická migréna; LTS – long term study

GRAF 8A, B HALO LTS ‒ redukcia v počte dní s bolesťou hlavy sa udržala po viac ako 12 mesiacov.
CM – chronická migréna; DBPC – double‑blind placebo‑controlled; EM – epizodická migréna; LTS – long term study; SE – štandardná chyba, standard error

Ďalšie pozorovanie: zmena oproti východiskovej hodnote v priemernom mesačnom počte dní s migrénou; zmena oproti východiskovej hodnote v priemernom mesačnom počte dní s bolesťou hlavy aspoň stredne ťažkej intenzity; pomer pacientov, ktorí dosiahli ≥ 50‑percentnú redukciu priemerného mesačného počtu dní s migrénou.

Štúdia FOCUS (epizodická a chronická migréna)

Táto štúdia sledovala pacientov, u ktorých zlyhali dva až štyri predchádzajúce profylaktické lieky (z rôznych skupín), a to pre nedostatočnú účinnosť (bez odpovede po troch mesiacoch liečby) alebo pre neznášanlivosť, respektíve pre existujúce kontraindikácie.

Primárnym cieľovým ukazovateľom bola zmena východiskovej hodnoty v 12. týždni v priemernom počte dní s migrénou (graf 9A, B).

GRAF 9A, B Štúdia FOCUS ‒ mesačný počet dní s migrénou sa v celkovej populácii významne znížil pri fremanezumabe oproti placebu.
Zdroj: Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.
LSM – matematicko‑štatistická metóda najmenších štvorcov, least squares mean

Sekundárne cieľové ukazovatele predstavovali: pomer pacientov, u ktorých došlo k 50‑percentnej redukcii v priemernom mesačnom počte dní s migrénou po dobu 12 týždňov (graf 10); zmeny východiskovej hodnoty vo štvrtom týždni v priemernom počte dní s migrénou; zmeny východiskovej hodnoty v 12. týždni v priemernom počte dní s bolesťou hlavy aspoň strednej závažnosti; zmeny východiskovej hodnoty po 12. týždni v priemernom počte dní s akútnou liečbou bolestí hlavy (graf 11); podiel pacientov, ktorí dosiahli viac ako 50‑percentnú redukciu v priemernom mesačnom počte dní s migrénou od východiskovej hodnoty do štvrtého týždňa.

GRAF 10 Štúdia FOCUS ‒ výrazne viac pacientov dosiahlo ≥ 50‑percentné zníženie počtu dní migrény pri fremanezumabe oproti placebu za 12 týždňov, bez ohľadu na počet predchádzajúcich zlyhaní v preventívnej liečbe.
Zdroj: Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13^th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.

GRAF 11 Štúdia FOCUS ‒ v 12. týždni sa pri obidvoch režimoch fremanezumabu oproti placebu pozorovalo významné zníženie užívania akútnych liekov.
Zdroj: Ferrari MD, et al. Oral presentation the 13^th European Headache Congress, Athens, Greece; May 30–June 1, 2019.

Na záver profesor Valkovič zhrnul: fremanezumab je monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na CGRP ligand a bráni jeho účinku na CGRP receptore s komfortnou aplikáciou jedenkrát mesačne alebo jedenkrát kvartálne. V klinických štúdiách preukázal fremanezumab jednoznačnú superioritu nad placebom a bezpečnosť na úrovni placeba.

Zdroj: Remedia neurológia, Zaostrené M&M Days, 2019