A J O V Y

Časopis Headache uverejnil v roku 2020 prácu tímu Richarda B. Liptona, a to post-hoc analýzu štúdie fázy III s fremanezumabom (HALO CM), ktorá sledovala vplyv liečby na pacientov s chronickou migrénou. Cieľom práce bolo preukázať mieru reverzie z chronickej na epizodickú migrénu.

Migréna postihuje približne miliardu ľudí a celosvetovo je druhou najčastejšou príčinou rokov života v disabilite. Epizodická migréna (EM) je klasifikovaná ako bolesť hlavy menej ako 15 dní v mesiaci, chronická (CM) je bolesť hlavy viac ako 15 dní v mesiaci, po dobu najmenej troch mesiacov a minimálne osem z nich musí spĺňať podmienky migrenóznej bolesti hlavy. Oba typy sa však líšia nielen v počte dní s bolesťou hlavy, ale aj v charaktere atakov. V porovnaní s EM má CM všeobecne za následok vyššiu disabilitu, častejšie sa u nej vyskytuje allodynia, ako aj nadmerné užívanie liekov a komorbidity. Chronická migréna výraznejšie znižuje kvalitu života súvisiacu so zdravím (HRQoL) a zaťažuje viac spoločnosť vyššími priamymi a nepriamymi nákladmi na zdravotnú starostlivosť.

V prirodzenom priebehu ochorenia CM môže prejsť do EM s odhadovanou mierou reverzie 15 % (trojmesačný odhad u hospitalizovaných pacientov) až 26 % (dvojročná miera na základe populačného prieskumu).

Reverzia z CM na EM predstavuje dôležitý liečebný cieľ, ktorý môže znížiť disabilitu a zlepšiť HRQoL.

Reverzia nie je v literatúre jasne definovaná. Pre post hoc analýzu klinickej štúdie fáze III s fremanezumabom (HALO CM) bola reverzia definovaná dvoma spôsobmi:

• Pacienti s viac ako 15 dňovými bolesťami hlavy počas dvadsaťosemdňového obdobia pred liečbou (východisková hodnota) splnili kritériá reverzie, ak dosiahli priemerný mesačný počet dní s bolesťou hlavy menej ako 15 dní počas trojmesačného obdobia po zahájení liečby.
• Druhá, prísnejšia definícia popisuje viac ako 15 dní bolesti hlavy na počiatku liečby a menej ako 15 dní bolesti hlavy v každom mesiaci liečby (1., 2. a 3. mesiac).

Pacienti, ktorí mali na začiatku ≥ 15 dní bolesti hlavy a nesplnili kritériá pre reverziu podľa použitých definícií, boli považovaní za refraktérnych (CM-CM).

Výsledky

Analýza štúdie HALO CM zahrňovala údaje 1 088 pacientov s CM (štvrťročne dostávalo fremanezumab 366 chorých, mesačne 365 a placebo dostávalo 357 pacientov).

Viac pacientov s CM liečených fremanezumabom oproti placebu dosiahlo reverziu do EM v kritériu priemerného mesačného počtu dní bolestí hlavy: pri štvrťročnej aplikácii to bolo 50,5 % pacientov (185/366, p = 0,108) pri mesačnej to bolo 53,7 % (196/365, p = 0,012) vs. placebo: 44,5 % (159/357). V kritériu počtu dní s bolesťou hlavy v jednotlivých mesiacoch bolesti hlavy po zahájení liečby boli výsledky štatisticky signifikantné: pri štvrťročnej aplikácii dosiahlo reverziu 31,2 % (114/366, p = 0,008), pri mesačnej 33,7 % (123/365, p = 0,001) vs. placebo: 22,4 % (80/357).

U pacientov s CM, ktorí udávali predchádzajúce užívanie topiramátu alebo onabotulinumtoxínu A, súčasné užívanie preventívnych liekov, alebo nadmerné užívanie analgetík/triptánov, bolo menej pravdepodobné, že nastane reverzia do EM.

Záverom autori uvádzajú, že fremanezumab v oboch dávkovacích schémach môže poskytnúť výhodu reverzie z CM na EM v kritériu zníženia počtu dní s bolesťou hlavy po dobu troch mesiacov liečby.

Zdroj: Lipton RB, et al. Reversion From Chronic Migraine to Episodic Migraine in Patients Treated With Fremanezumab: Post Hoc Analysis From HALO CM Study. Headache 2020;0:1-10.

Komentár MUDr. Ingrid Niedermayerová, Neurologie Brno s.r.o.

Migréna postihuje približne 1 miliardu ľudí a je jednou z hlavných príčin disability u pacientov celosvetovo. Rozlišujeme migrénu epizodickú (EM), u ktorej je frekvencia dní s bolesťou hlavy nižšia ako 15 dní v mesiaci a chronickú migrénu (CM), ktorá je definovaná ako bolesť hlavy s frekvenciou 15 alebo viac dní v mesiaci po dobu troch mesiacov, z toho aspoň 8 dní splňuje kritériá migrény. V porovnaní s EM vedie CM väčšinou k väčšej disabilite, alodynii, je spojena s nadmerným užívaním medikácie, s komorbiditami, a vedie k ďalšiemu zhoršeniu kvality života. U pacientov s CM je nasadzovaná profylaktická liečba za účelom zníženia frekvencie, intenzity a dĺžky trvania migrén.

Cieľom tejto analýzy klinickej štúdie III. fázy HALO CM bolo vyhodnotiť účinok fremanezumabu na počet dní s migrénou a bolesťou hlavy u pacientov s CM a na početnosť reverzií CM do EM.

Metodika: Pacienti splňujúci kritériá pre CM boli randomizovaní 1 : 1 : 1 do troch skupín na štvrťročné podania fremanezumabu (675 mg 1. deň a placebo v týždňoch 4 a 8), na mesačné podanie fremanezumabu (675 mg 1. deň a 225 mg v týždňoch 4 a 8), alebo na podávanie placeba (1. deň a v týždňoch 4 a 8). Primárnym sledovaným parametrom bola priemerná zmena v počte dní s bolesťou hlavy aspoň strednej intenzity za mesiac, a to od vstupu do štúdie po dobu 3 mesiacov študijnej liečby. Ďalej bol hodnotený vplyv fremanezumabu na reverziu CM do EM. Reverzia CM do EM nie je v odbornej literatúre jasne definovaná. Preto bola hodnotená pomocou dvoch definícií. Po prvé bola definovaná na základe ICHD-3 diagnostických kritérií pre pacientov s CM vs. s EM, teda ≥ 15 dní s bolesťou hlavy počas 28 dní pred študijnou liečbou a následne priemerný počet dní s bolesťou hlavy za mesiac < 15 počas 3 mesiacov trvania študijnej liečby. Po druhé bola definovaná ako ≥ 15 dní s bolesťou hlavy pri vstupe do štúdie a < 15 dní s bolesťou hlavy počas každého jednotlivého mesiaca trvania študijnej liečby (mesiac 1, 2 a 3). Pacienti s počtom dní s bolesťou hlavy ≥ 15 pri vstupe do štúdie, ktorí nesplnili kritériá pre reverziu podľa vyššie uvedených definícií, boli hodnotení ako bez reverzie.

Výsledky: Do tejto post hoc analýzy boli zahrnuté údaje od 1088 pacientov s CM. K reverzii CM do EM podľa priemerného počtu dní s bolesťou hlavy za mesiac došlo u 53,7 % pacientov (196 z 365) s mesačným podávaním fremanezumabu a u 50,5 % pacientov (185 z 366) so štvrťročným podávaním fremanezumabu v porovnaní so 44,5 % pacientov (159 z 357), ktorým sa podávalo placebo.

V prípade reverzie CM do EM podľa počtu dní s migrénou v každom jednotlivom mesiaci (1, 2 a 3) bola početnosť reverzie CM do EM vyššia u pacientov, liečených fremanezumabom, 31,2 % pacientov (114) u štvrťročného podania a 33,7 % pacientov (123) u mesačného podania v porovnaní s 22,4 % (80) pacientov, ktorým sa podávalo placebo. U pacientov, u ktorých došlo k reverzii podľa tejto definície, sa priemerný počet dní s bolesťou hlavy za mesiac znížil z 18,0 na 8,1 dňa v 3. mesiaci u štvrťročného podania fremanezumabu, zo 17,8 na 7,6 dní u mesačného podania fremanezumabu a zo 17,8 na 8,8 dní u placeba.

Ďalej boli analyzované vstupné charakteristiky pacientov v podskupine s reverziou CM do EM a v podskupine, kde zostala CM (CM‒CM). K nadmernému užívaniu medikácie došlo u 57 % pacientov podskupiny CM‒CM v porovnaní s 50 % pacientov podskupiny CM‒EM. Predchádzajúca liečba migrény profylaktikami (napr.onabotulinumtoxín A alebo topiramát) bola spojená s trvalou CM, V CM‒CM podskupine bola tiež oproti CM‒EM podskupine častejšia konkomitantná preventívna terapia (24 % vs. 18 %).

U pacientov v CM‒EM podskupine pri vstupe do štúdie bol nižší priemerný počet dní s bolesťou hlavy za mesiac ako u pacientov v podskupine CM‒CM (približne o 4 dni menej), a priemerný počet dní s bolesťou hlavy aspoň strednej intenzity aj počet dní s migrénou.

Záver a komentár: Post hoc analýza preukázala efektivitu terapie fremanezumabom s možným navodením reverzie chronickej migrény do epizodickej migrény po 3 mesačnej liečbe. Efektivita bola výraznejšia u relatívne miernejšej formy CM podľa hodnotenia vyššie rozoberaných parametrov (počet dní s migrénou, počet dní s bolesťou hlavy, nadmerné užívanie akútnej medikácie, predchádzajúca profylaktická terapiaa, konkomitantná terapia). V open label fázach klinických štúdií, ale teraz už aj v praxi sa však ukazuje, že pri dlhodobej liečbe frenamezumabom dochádza k nárastu efektivity liečby v čase a teda k ďalšiemu znižovaniu počtu migrenóznych dní aj celkového počtu dní s bolesťou hlavy. U ťažších foriem CM dochádza k reverzii CM do EM po dlhšom časovom období. Toto podporuje aj nutnosť dluhodobej liečby CM, pretože predčasné ukončenie by mohlo viesť k zhoršeniu stavu s nárastom migrenóznych dní.