Liečba anti-CGRP
Fremanezumab
MUDr. Petra Matalová, Ph.D.
Ústav farmakológie LF UP a FN Olomouc
Zhrnutie
Matalová P. Fremanezumab. Remedia 2019; 29: 514–518.
Fremanezumab, plne humanizovaná protilátka zo skupiny antagonistov calcitonin gene‑related peptide (CGRP), je indikovaný ako profylaktický liek u pacientov, trpiacich na migrénu najmenej štyri dni v mesiaci. Podáva sa vo forme subkutánnej injekcie raz mesačne alebo raz za tri mesiace. V registračných štúdiách bolo fremanezumabom liečených viac ako 2 500 pacientov, viac ako 1 400 z nich bolo liečených po dobu aspoň 12 mesiacov. Nežiaduce účinky boli všetky mierne a neviedli k prerušeniu liečby. Fremanezumab vykazuje veľmi nízku imunogenicitu a výskyt protilátok neznižoval účinnosť skúšaného prípravku. Počet dní s migrénou bol u pacientov, trpiacich na epizodickú a chronickú migrénu, v priemere znížený o 3‒5.
Kľúčové slová: fremanezumab ‒ migréna ‒ CGRP ‒ monoklonálna protilátka.
Summary
Matalova P. Fremanezumab. Remedia 2019; 29: 514–518.
Fremanezumab, fully humanized antibody from a group of calcitonin gene‑related peptide (CGRP) antagonists, is indicated as prophylaxis in patients suffering from migraine at least 4 days a month. It is administered subcutaneously once a month or once every three months. In registration trials, over 2,500 patients were treated with fremanezumab, more than 1,400 of them for at least 12 months. Adverse events were mostly mild and did not lead to treatment discontinuation. Fremanezumab exhibits a very low imunogenicity and generation of antibodies did not lower the efficacy of the medicinal product. Average decrease in the number of days with migraine in patients with episodic and chronic migraine reached 3–5 days.
Key words: fremanezumab – migraine – CGRP – monoclonal antibody.
Farmakologická skupina a indikácie
Fremanezumab (ATC kód N02CX, iné antimigreniká) je plne humanizovaná monoklonálna protilátka typu IgG2бa/κ vyrábaná technológiou rekombinantnej DNA v ovariálnych bunkách škrečka čínskeho (CHO bunky). Má molekulovú hmotnosť 148 kDa [1].
Fremanezumab je indikovaný na profylaxiu migrény u dospelých, ktorí mávajú migrénu najmenej štyri dni v mesiaci.
Dávkovanie
Liečba fremanezumabom je určená pacientom, u ktorých dochádza k ataku migrény minimálne štyrikrát do mesiaca. Prípravok má dve možné varianty dávkovania: 225 mg raz mesačne alebo 675 mg každé tri mesiace. Injekcia (jedna alebo tri) sa podávajú subkutánne (intravenózne alebo intramuskulárne podanie nie je dovolené). Prípravok s obsahom fremanezumabu sa môže podávať injekčne do brucha, stehna alebo hornej časti ramena v mieste, ktoré nie je citlivé, začervenalé, nenachádza sa na ňom podliatina ani indurácia. Pri podávaní viacerých injekcií treba miesta aplikácie striedať. Pacienti si môžu aplikovať injekcie sami, len ak ich zdravotnícky pracovník zaškolí v technike samostatného podávania subkutánnych injekcií.
Prínos liečby treba vyhodnotiť do troch mesiacov po jej zahájení. Rozhodnutie o potenciálnom pokračovaní terapie treba urobiť individuálne na základe jej úspešnosti. Odporúča sa pokračovanie v liečbe pravidelne prehodnocovať. Pri zahájení liečby fremanezumabom je možné pokračovať v konkomitantnej preventívnej terapii migrény, pokiaľ to predpisujúci lekár pokladá za nevyhnutné.
Údaje pre použitie u pacientov vo veku nad 65 rokov sú obmedzené, ale podľa Súhrnu údajov o prípravku (SPC) nie je potrebná úprava dávky. Takisto je to u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a s poruchou funkcie pečene. Fremanezumab nie je určený na liečbu detí a mladistvých [2].
Mechanizmus účinku
Fremanezumab sa selektívne viaže na calcitonin gene‑related peptide (CGRP) a blokuje obe jeho izoformy (α‑CGRP a β‑CGRP), takže sa nemôžu naviazať na receptor pre CGRP. Calcitonin gene‑related peptide má vazodilatačné účinky a funguje ako neurotransmiter bolesti v trigeminálnom systéme. Je dokázané, že koncentrácia CGRP sa počas migrény výrazne zvyšuje a po odznení bolesti hlavy sa vracia na normálnu hladinu. Aj keď presný mechanizmus účinku nie je známy, predpokladá sa modulácia trigeminálneho systému [3], obrázok 1.
Farmakokinetika
Absorpcia
Po jednorazovom subkutánnom podaní 225 mg a 675 mg fremanezumabu je medián času, potrebného k dosiahnutiu maximálnych koncentrácií (tmax) u zdravých subjektov 5‒7 dní. Absolútna biologická dostupnosť fremanezumabu po subkutánnom podaní dávky 225 mg a 900 mg zdravým subjektom bola 55‒66 %. U dávkovacích režimov 225 mg mesačne a 675 mg štvrťročne bol dosiahnutý ustálený stav približne za 168 dní, teda približne za šesť mesiacov [2].
Distribúcia, biotransformácia a eliminácia
Fremanezumab ako proteín podlieha v retikuloendotelovom systéme organizmu enzymatickej proteolýze – štiepeniu na menšie peptidy a aminokyseliny, ktoré môžu byť použité k de novo syntéze iných bielkovín alebo vylúčené obličkami. V pečeni sa nemetabolizuje [5]. Pri 66% biologickej dostupnosti po s.c. podaní je odhadovaný distribučný objem približne 3,6 litra. Odhadovaný biologický polčas fremanezumabu je 30 dní. Úprava dávky u pacientov s neštandardnou telesnou hmotnosťou sa nevyžaduje, taktiež nie je potrebná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene [2].
Kontraindikácie, interakcie a osobitné upozornenia
Kontraindikáciou je hypersenzitivita na zložky lieku, avšak hypersenzitívne reakcie sa vyskytujú u menej ako 1 % pacientov. Prípravok vzhľadom ku svojej povahe protilátky nevykazuje žiadne liekové interakcie. Podanie u tehotných a dojčiacich matiek sa vzhľadom k nedostatku informácií z preventívnych dôvodov neodporúča. Nie sú tiež dostupné údaje u pacientov s anamnézou infarktu myokardu, cievnej mozgovej a tromboembolickej príhody, pretože títo boli z klinických štúdií, vedúcich k registrácii, z podávania prípravku vylúčení.
Nežiaduce účinky
V registračných štúdiách bolo fremanezumabom liečených viac ako 2 500 pacientov. Viac ako 1 400 pacientov bolo liečených aspoň 12 mesiacov. Často hlásenými nežiaducimi účinkami liečiva boli lokálne reakcie v mieste aplikácie injekcie (indurácia ‒ 17 %, erytém ‒ 16 %, pruritus ‒ 2 %). Reakcie v mieste aplikácie všeobecne neviedli k nutnosti prerušenia podávania liečivého prípravku [2].
Imunogenicita
V štúdiách kontrolovaných placebom sa u 0,4 % pacientov liečených fremanezumabom (6 z 1 701) vyvinuli protilátky proti fremanezumabu (anti-drug antibodies, ADA). Tieto protilátky mali veľmi nízke titre. U jedného z týchto šiestich pacientov sa vyvinuli neutralizujúce protilátky. V stále prebiehajúcej dlhodobej štúdii dokončilo 12mesačnú liečbu 1 494 pacientov. Protilátky ADA boli zistené u 2 % pacientov. Zaujímavá a dôležitá je skutočnosť, že bezpečnosť a účinnosť fremanezumabu neboli vývojom protilátok ADA ovplyvnené [6].
Závery klinických štúdií
Hlavné štúdie fázy III (multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené), konkrétne HALO EM (u pacientov s epizodickou migrénou) a halo cm (u pacientov s chronickou migrénou), preukázali účinnosť a bezpečnosť u sledovaných pacientov. Do štúdií boli zaradení pacienti vo veku 18‒70 rokov.
V štúdii HALO EM bolo zradených 875 pacientov s anamnézou epizodickej migrény (tj. menej ako 15 záchvatov v mesiaci). Pacienti boli randomizovaní do troch ramien – fremanezumab podávaný subkutánne v dávke 225 mg raz mesačne (290 pacientov), fremanezumab podávaný subkutánne v dávke 675 mg raz za tri mesiace (291 pacientov) a placebo podávané mesačne (294 pacientov). Priemerný počet atakov migrény bol 8,9, 9,2 a 9,1 dňa v jednotlivých vyššie uvedených skupinách.
Pacientom bolo tiež dovolené užívať akútnu medikáciu na bolesť hlavy a 21 % osôb užívalo nejaký preventívny liek na bolesť hlavy. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1 [3,7].
Do štúdie halo cm bolo zaradených 1 130 pacientov s chronickou migrénou, tj. takých, u ktorých sa vyskytlo 15 alebo viac dní bolesti hlavy za mesiac, z toho minimálne deväť s migrénou. Štúdia trvala 12 týždňov a mala nasledujúce usporiadanie ‒ placebo (371 pacientov), fremanezumab 675 mg štvrťročne (375 pacientov) a fremanezumab 225 mg mesačne pri počiatočnej dávke 675 mg (375 pacientov). Pacienti boli vo veku 18‒70 rokov (priemer 41 rokov) a 88 % z nich boli ženy. Stredná frekvencia výskytu bolesti hlavy vo východiskovom stave bola približne 21 dní s bolesťou hlavy za mesiac. Podobne ako v predchádzajúcej štúdii aj v tejto pacienti mohli užívať akútnu medikáciu na bolesť hlavy. Celkovo 21 % pacientom bolo tiež umožnené súčasné užívanie jedného bežného preventívneho liečivého prípravku (betablokátor, antidepresívum, blokátor kalciového kanála, antikonvulzívum) [3,8]. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 2.
Posledným registračným klinickým hodnotením, ktorého závery boli prezentované na mítingu Americkej neurologickej akadémie (American Academy of Neurology, AAN) v máji 2019, bola 52 týždňov trvajúca multicentrická randomizovaná štúdia, v ktorej bolo zaradených 1 890 pacientov. Vykonala sa u pacientov, ktorí boli zaradení v jednej z predchádzajúcich štúdií. Priemerné zníženie počtu dní s migrénou u pacientov s chronickou migrénou predstavovalo 7,2 dňa pri štvrťročnom podávaní a 8,1 dňa pri mesačnom podávaní. U pacientov s epizodickou migrénou predstavovalo priemerné zníženie 5,2 dňa v skupine so štvrťročným dávkovaním a 5,1 dňa v skupine s mesačným dávkovaním. Najčastejším nežiaducim účinkom bola reakcia v mieste aplikácie (u 33 % pacientov) Štúdia preukázala účinnosť a bezpečnosť prípravku pri dlhodobej terapii [9].
Štúdia FOCUS
Štúdia FOCUS, prebiehajúca do júna roku 2018, bola vykonaná u 838 pacientov, u ktorých v predchádzajúcich 10 rokoch došlo ku zlyhaniu dvoch až štyroch medikácií používaných v prevencii migrény (pre účely štúdie betablokátory, topiramát, amitriptylin, flunarizin, kandesartan, valproát a onabotulinumtoxin A). V štúdii sa zúčastnili tak pacienti s chronickou migrénou (viac ako 15 migrenóznych dní v mesiaci), ako aj s epizodickou migrénou (6‒15 migrenóznych dní v mesiaci). Zníženie frekvencie výskytu migrény u štvrťročnej schémy dávkovania predstavovalo 3,1 dňa v porovnaní s placebom a u mesačnej schémy dávkovania 3,5 dňa. Počty dní, kedy pacienti nemuseli užívať žiadnu akútnu medikáciu (triptány a námelové alkaloidy), boli u štvrťročnej schémy nižšie o 3,1 dňa a u mesačného dávkovania o 3,4 dňa [10].
Zaradenie do súčasnej palety liečiv
Antagonisti CGRP sú novou skupinou liečiv. V Českej republike sú registrované tri monoklonálne protilátky s týmto mechanizmom účinku. Ide o erenumab, galkanezumab a fremanezumab, z ktorých erenumab a fremanezumab sú dostupné, avšak zatiaľ bez úhrady zdravotných poisťovní. Vo fáze klinického skúšania sa nachádza eptinezumab. Ich dávkovanie je mesačné alebo kvartálne. Všetky tieto prípravky dosiahli v klinických skúškach podobné výsledky, počet dní s migrénou sa v priemere znížil o dva až päť. U časti pacientov došlo len k malému efektu, zatiaľ čo u iných sa počet dní s migrénou znížil veľmi významne. Tento efekt bol pozorovaný u všetkých vyššie uvedených protilátok. Aj bezpečnosť a spektrum nežiaducich účinkov boli podobné. Ide o novú skupinu liečiv, nie sú teda dostupné údaje o rizikách pri dlhodobom užívaní. Podporené IGA_LF_2019_011.
Literatura