Aktuality
Bezpečnostný profil erenumabu, galcanezumabu a fremanezumabu v tehotenstve a pri laktácii: analýza farmakovigilančnej databázy WHO
Autori si vytýčili za cieľ zhodnotiť bezpečnosť troch monoklonálnych protilátok proti CGRP indikovaných pre preventívnu liečbu epizodickej aj chronickej migrény: erenumabu, galcanezumabu a fremanezumabu. Údaje boli čerpané z databázy VigiBase (WHO) a z údajov FDA, ktoré ohraničovali dobu analýzy dátumom schválenia daného lieku (máj 2018 pri erenumabe, september 2018 pri fremanezumabe a jún 2019 pri galcanezumabe). Za posledný dátum hláseného nežiaduceho účinku bol stanovený 31. december 2019. Ako kontrolný súbor slúžili hlásenia nežiaducich účinkov ostatných liekov u žien vo veku 14-49 rokov vo VigiBase.
Z celkového počtu 21 149 392 farmakovigilančných správ, zhromaždených vo VigiBase k 31. decembru 2019, autori vybrali 94 hlásení týkajúcich sa tehotenstva a dojčenia spojených s erenumabom (n = 50; 53,2%), galcanezumabom (n = 31; 33,0%) a fremanezumabom (n = 13; 13,8%). V piatich (5,3%) hláseniach došlo k expozícii liekom pred tehotenstvom, v 85 (90,4%) počas tehotenstva, v jednom (1,1%) počas laktácie, v jednom prípade (1,1%) išlo o otcovskú expozíciu a v dvoch (2,1%) čas expozície nebol známy.
Z celkového počtu 94 hlásení obsahovalo iba 51 (54,3%) expozíciu liečivom, zatiaľ čo 43 (45,7%) správ uvádzalo 47 nežiaducich účinkov liekov, vrátane toxických účinkov na matku (n = 18), ťažkostí pri dojčení (n = 1) , spontánneho potratu (n = 23), predčasného pôrodu / nezrelosti plodu (n = 3) a vrodených vád (n = 2). V porovnaní s celou databázou nebolo zaznamenané riziko zvýšeného výskytu spontánnych potratov (reporting ods ratio, ROR: 1,46, 95% CI: 0,97-2,20). Ak boli ako komparátor použité triptány, bol pri erenumabe, galcanezumabe a fremanezumabe detekovaný vyšší počet hlásených spontánnych potratov (ROR: 1,86, 95% CI 1,12-3,13), ktorý však nebol štatisticky významný po vylúčení skresľujúcich faktorov (ROR : 1,21, 95% CI 0,67-2,21).
Skresľujúcimi faktormi sú pre účely tejto analýzy súčasná komorbidita migrény, respektíve jej liečba.
Na záver autori uvádzajú, že neboli zistené špecifické toxické účinky na matku, vyšší výskyt vrodených vád, ani zvýšené riziko spontánneho potratu. Vzhľadom na relatívne obmedzený počet hlásených nežiaducich účinkov a nedostatku údajov o dlhodobej bezpečnosti je však u tehotných a dojčiacich žien s expozíciou týmto liekom odporúčaná zvýšená pozornosť.
Článok obsahuje veľmi podrobnú a zaujímavú diskusiu. Je známe, že samotná migréna predstavuje riziko pre tehotné ženy (hypertenzia, spontánny potrat) a plod (defekty uzáveru nervovej trubice). Dôsledne vysvetľuje, že kauzalita nežiaducich účinkov nebola predmetom retrospektívnej analýzy a boli použité farmakovigilančné údaje dohľadu bez ich validácie. Ďalším limitom štúdie je krátka a rozdielna doba hodnotenia u jednotlivých liekov a aj kvalita zberu pôvodných údajov, rovnako ako nemožnosť presne odlíšiť vplyv komorbidít a ich terapie.
Nežiaduce účinky v tehotenstve a pri laktácii hlásené pri erenumabe, galcanezumabe a fremanezumabe do 31. 12. 2019
|
Erenumab n = 36 |
|
Galcanezumab n = 3 |
|
Fremanezumab n = 4 |
|
|
-ZF |
+ZF |
-ZF |
+ZF |
-ZF |
+ZF |
Spontánny potrat |
13 |
6 |
1 |
0 |
1 |
2 |
Vrodené vady |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
1 |
Predčasný pôrod/nezrelosť plodu |
2 |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
Nežiaduce účinky pri matke |
13 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
Nežiaduce účinky pri dojčení |
1 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
+ ZF = so skresľujúcimi faktormi, -ZF = bez skresľujúcich faktorov
Z analýzy boli vyradené hlásenia obsahujúce samotnú expozíciu liekmi. Tieto údaje nemôžu byť predmetom porovnania, pretože nekorelujú s počtom žien, ktoré boli liekom vystavené.
Tri farmakovigilančné hlásenia (3,2%) uvádzali predčasný pôrod a nezrelosť plodu pri erenumabe, z ktorých jedno hlásenie uvádzalo prípad 37-ročnej ženy, ktorá pred pôrodom trpela placentárnou nedostatočnosťou a preeklampsiou. Spontánny potrat sa vyskytol v 23 hláseniach (24,5%), z ktorých 15 (16,0%) bolo bez skresľujúcich faktorov (ďalšie ochorenia a ďalšie medikamenty). Dôvodom troch hlásení bol len vek matky nad 35 rokov. V dvoch hláseniach súvisiacich s vekom matky nad 35 rokov a ďalšími skresľujúcimi faktormi v prípadoch spontánneho potratu figurovala 41-ročná žena užívajúca dienogest / estradiol a ibuprofén a 36-ročná žena užívajúca vortioxetín, lisdexamfetamín a valacyklovir.
Klinický význam
- Údaje z VigiBase nepreukazujú špecifické toxické účinky na matku, riziko závažných vrodených chýb, ani zvýšený výskyt spontánnych potratov pri erenumabe, galcanezumabe a fremanezumabe v tehotenstve a pri dojčení.
- Vzhľadom na relatívne obmedzený počet nežiaducich účinkov hlásených u tehotných a dojčiacich žien je v tejto citlivej populácii nutná nepretržitá farmakovigilancia pri erenumabe, galcanezumabe a fremanezumabe v reálnej klinickej praxi.
- Pre stanovenie bezpečnosti erenumabu, galcanezumabu a fremanezumabu v tehotenstve sú vyžadované reprezentatívnejšie databázové analýzy a farmakoepidemiologické štúdie.
Zdroj: Noseda R,et al. Safety profile of erenumab, galcanezumab and fremanezumab in pregnancy and lactation: Analysis of the WHO pharmacovigilance database. Cephalalgia 0(0) 1–10. December 2020.